通过靶向PRDM15的反义寡核苷酸治疗癌症的方法技术

本发明专利技术涉及用于调节PRDM15活性的反义寡核苷酸及其在治疗癌症中的用途。特别地，所述反义寡核苷酸能够诱导PRDM15mRNA的外显子跳读。本发明专利技术还涉及通过评估样品中PRDM15核酸、蛋白质或活性的水平来确定癌症患者的预后或为癌症患者选择治疗策略的方法。

Antisense oligonucleotides targeting PRDM15 for cancer treatment

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过靶向PRDM15的反义寡核苷酸治疗癌症的方法本专利技术涉及反义寡核苷酸。特别地，本专利技术涉及能够诱导RNA外显子跳读的反义寡核苷酸。更具体地，本申请涉及癌症领域，特别是涉及过表达含有PR结构域的蛋白质15(PRDM15)的癌症的领域，例如淋巴瘤[滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤]、胶质母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌等。本文显示，PRMD15蛋白质丰度的直接和选择性靶向[例如，通过反义寡核苷酸(ASO)介导的外显子跳读]导致细胞周期停滞和癌细胞凋亡。还提供了证据证明，正常组织中PRDM15的完全缺失[例如通过基因缺失]或部分缺失[例如通过反义寡核苷酸(ASO)介导的外显子跳读]不产生不利影响。PRDM蛋白家族分别在小鼠和人中包含16个和17个成员。所有PRDM都具有共同的结构域结构，在N-末端具有PR结构域，在C-末端具有许多C2H2锌指1。后者可能涉及序列特异性DNA结合并对核定位至关重要2,3。PR结构域在功能和结构上与SET[Su(var)3-9,zeste增强子[E(z)]和Trithorax(Trx)]结构域相关，该SET结构域是蛋白赖氨酸甲基转本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于调节PRDM15活性的经分离的反义寡核苷酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.01 SG 10201607303Y1.一种用于调节PRDM15活性的经分离的反义寡核苷酸。2.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸，其中所述寡核苷酸调节前体mRNA、成熟mRNA和蛋白质表达的活性或水平中的一种或多于一种。3.根据权利要求2所述的反义寡核苷酸，其中所述寡核苷酸抑制PRDM15的表达或修饰其表达产物。4.根据权利要求3所述的反义寡核苷酸，其中所述寡核苷酸通过诱导PRDM15前体mRNA或成熟mRNA的外显子跳读来抑制PRDM15的表达，从而诱导细胞周期停滞或凋亡。5.根据前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述寡核苷酸与PRDM15前体mRNA或成熟mRNA的靶区域特异性杂交。6.根据权利要求5所述的反义寡核苷酸，其中所述靶区域是选自以下的任何外显子、内含子或外显子-内含子边界：外显子8、外显子9、外显子11、外显子12、外显子15、外显子16、外显子17、外显子18、外显子21、外显子24、外显子25、外显子29、内含子7、内含子8、内含子11、内含子12、内含子14和内含子15。7.根据前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包括选自SEQIDNO：1至SEQIDNO：73中任一个的序列。8.根据前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包括经修饰的多核苷酸主链。9.根据权利要求8所述的反义寡核苷酸，其中所述经修饰的多核苷酸主链包括至少一个多核苷酸的糖被取代的修饰部分。10.根据权利要求9所述的反义寡核苷酸，其中所述修饰部分选自磷酰二胺吗啉代寡聚物(PMO)、肽缀合的磷酰二胺吗啉代寡聚物(PPMO)和非肽树枝状聚合物八胍部分标记的吗啉代寡聚物。11.根据权利要求8至10中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述经修饰的多核苷酸主链包括至少一个经修饰的核苷酸间连接。12.根据权利要求11所述的反义寡核苷酸，其中所述经修饰的核苷酸间连接包括经修饰的磷酸酯。13.根据权利要求12所述的反义寡核苷酸，其中所述经修饰的磷酸酯是选自以下的任一种：非桥接氧原子被硫原子取代的磷酸酯、膦酸酯、硫代磷酸酯、磷酸二酯、吗啉磷酸酯、哌嗪磷酸酯和氨基磷酸酯。14.根据前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包括主链，所述主链选自核糖核酸、脱氧核糖核酸、DNA硫代磷酸酯、RNA硫代磷酸酯、2'-O-甲基-寡核糖核苷酸和2'-O-甲基-寡脱氧核糖核苷酸、2'-O-烃基核糖核酸、2'-O-烃基DNA、2'-O-烃基RNA硫代磷酸酯、2'-O-烃基DNA硫代磷酸酯、2'-F-硫代磷酸酯、2'-F-磷酸二酯、2'-甲氧基乙基硫代磷酸酯、2-甲氧基乙基磷酸二酯、脱氧亚甲基(甲基亚氨基)(脱氧MMI)、2'-O-烃基MMI、脱氧甲基膦酸酯、2'-O-烃基甲基膦酸酯、吗啉代、4'-硫代DNA、4'-硫代RNA、肽核酸、3'-酰胺化物、脱氧3'-酰胺化物、2'-O-烃基3'-酰胺化物、锁核酸、环己烷核酸、三环-DNA、2'-氟-阿拉伯核酸、N3'-P5'氨基磷酸酯、氨基甲酸酯连接的主链、磷酸三酯连接的主链、尼龙改性的主链和前述主链的混合物。15.根据前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述寡核苷酸与一种或多于一种缀合物化学连接，所述缀合物增强反义寡核苷酸的活性、细胞分布或细胞摄取。16.根据权利要求1至15中任一项所述的反义寡核苷酸，其用于治疗表达PRDM15的癌症患者。17.根据权利要求16所述的反义寡核苷酸，其中向所述患者施用另外的抗癌剂或治疗剂。18.根据权利要求16或17所述的反义寡核苷酸，其中所述癌症是选自以下的任一种：血液系统恶性肿瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、肝癌、子宫癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、肉瘤和视网膜母细胞瘤。19.根据权利要求18所述的反义寡核苷酸，其中所述血液系统恶性肿瘤是淋巴瘤或白血病。20.根据权利要求19所述的反义寡核苷酸，其中所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。21.根据权利要求20所述的反义寡核...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧内斯托·古乔内，韦庆文，
申请(专利权)人：新加坡科技研究局，
类型：发明
国别省市：新加坡,SG