一种包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂及其制备方法，由以下重量份的原料组成：地佐辛：1‑10份；利卡多因：1‑10份；聚乳酸‑羟基乙酸嵌段共聚物：1‑10份；助溶添加剂：1‑10份；渗透压调节剂：1‑10份；pH值稳定剂：0.1‑0.5份；润湿剂：1‑5份；冻干粉保护剂1‑10份；有机溶剂10‑50份；注射用水100‑1000份。与现有的注射试剂相比，本发明专利技术的地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂包载于生物相容性的高分子聚合物中，形成了水包油包水的结构，药物可得到缓控释放的作用，且药物释放速度平稳，单次给药后，可维持平稳的血药浓度在8h以上，可有效减轻患者的痛苦，可用于患者手术后的镇痛作用。

A compound drug sustained-release preparation containing dizosin and likadoine and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂及其制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种用于麻醉止痛注射用药物组合物及其制备方法，尤其是涉及一种包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂及其制备方法。
技术介绍
利卡多因(英文名lidocaine)是一种主要用于浸润麻醉、硬膜外麻醉、表面麻醉(包括在胸腔镜检查或腹腔手术时作黏膜麻醉用)及神经传导阻滞的酰胺类局麻药。由于口服吸收好，但肝脏的首关效应可使70％药物被代谢，血药浓度低，因而不适宜用作口服药物。该药物通过静脉注射后，组织分布快而广，可以透过血脑屏障，血药浓度快速下降，作用时间仅能维持10-20分钟，在临床上常需通过静脉滴注从而维持疗效。地佐辛(Dezocine)是一种阿片类受体混合激动-拮抗剂，对κ受体完全激动，对μ受体有部分激动、部分拮抗作用的小分子高脂溶性药物。当地佐辛血药浓度达5-9μg/L时便产生镇痛作用，镇痛作用强，其镇痛效果为哌替啶的5-9倍，与吗啡相当。研究表明，脊髓κ受体是地佐辛产生镇痛作用的重要靶位。地佐辛在体内吸收快、分布迅速、半衰期长，所以其镇痛作用起效快、镇痛时间长，且镇痛强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当，但其成瘾性小，临床上主要用于治疗术后中至重度疼痛及慢性疼痛、内脏绞痛及癌痛患者的疼痛及其他镇痛效果不佳或镇痛中副作用大的患者。由于地佐辛在水中几乎不溶，口服生物利用度差，静脉注射后可以被迅速消除。因此，口服制剂或者普通的水溶液注射液均不能用于地佐辛的制剂。地佐辛的药效持续时间不超过6小时，而临床手术后期望的镇痛时间一般长达几天，晚期癌痛以及三叉神经痛等更需要长时间的治疗镇痛。所以单次使用很难满足临床期望的镇痛时间。而为了达到理想的治疗效果，消除病患的疼痛，临床上常采用重复多次给药、并结合麻醉药静脉自控镇痛等方式来延长镇痛作用时间，但频繁的给药次数不仅给患者带来极大不便，还可导致药物蓄积，使病患产生药物依赖性或成瘾性，易导致药物滥用以及停药戒断综合征，所以对于阿片受体部分激动剂的安全应用是重中之重。如果制备成缓释制剂，不仅可以持续低剂量缓慢释放药物，达到减少给药次数、降低药物浓度波动的目的，而且可以减少药物进入全身循环系统的剂量，进一步降低毒副反应，从而提高地佐辛的生物利用度并改善其临床应用。在临床上，使用地佐辛注射液进行镇痛时，为了达到更长的药物作用时间，不得不使用浓度更大、非水溶剂量更大的地佐辛注射液来延长药效，从而给患者带来更大的痛苦。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolicacid),PLGA)是由两种单体(乳酸和羟基乙酸聚合而成的)，是一种可降解的功能高分子有机化合物，其结构式为：由于PLGA具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜性能，被广泛应用于制药、医用工程材料，是美国FDA认证，被正式作为药用辅料收入于美国药典之中，该材料已被批准用作药物控释和缓释载体，采用PLGA作为药物载体，能够有效的避免油性溶剂给注射部位所带来的疼痛。同时，能够使得活性药物随着该载体材料的体内降解而释放出来，更重要的是药物的释放速度可以通过调节PLGA嵌段结构中亲水部分(聚羟基乙酸)和疏水部分(聚乳酸)单体的比值或者调节嵌段分子量来得到控制。因此，基于上述原因，需要开发一种对患者刺激小、毒副作用小的可供静脉注射的地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题和不足，本专利技术的目的在于提供一种注射用的地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂及其制备方法，该制剂通过形成水包油包水的形式能够有效的降低给药频率，能够克服地佐辛的疏水性及利卡多因的生物利用度差的问题，并能够达到药物缓释可控的作用效果。为了解决本专利技术的技术问题，本专利技术采用了如下技术方案：一种包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于由以下重量份的原料组成：地佐辛：1-10份；利卡多因：1-10份；聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物：1-10份；助溶添加剂：1-10份；渗透压调节剂：1-10份；pH值稳定剂：0.1-0.5份；润湿剂：1-5份；冻干粉保护剂1-10份；有机溶剂10-50份；注射用水100-1000份。优选地，本专利技术的原料组成为，由以下重量组成：地佐辛：2-5份；利卡多因：2-5份；聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物：3-8份；助溶添加剂：2-5份；渗透压调节剂：2-5份；pH值稳定剂：0.2-0.4份；润湿剂：2-3份；冻干粉保护剂2-6份；有机溶剂：20-40份；注射用水：200-800份。更优选地，本专利技术的原料组成为，由以下重量组成：地佐辛：3份；利卡多因：3份；聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物：5份；助溶添加剂：2份；渗透压调节剂：3份；pH值稳定剂：0.3份；润湿剂：2份；冻干粉保护剂：4份；有机溶剂：20-40份；注射用水：200-800份。在本专利技术的技术方案啊中，其中聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物中丙交酯和乙交酯的摩尔比例优选为50/50，分子量优选为10kDa-100kDa，特性粘度优选为0.2dl/g-0.6dl/g。在本专利技术的技术方案中，其中，助溶添加剂的类型选自：泊洛沙姆、壳聚糖、海藻酸盐中的一种或多种组合，优选为泊洛沙姆或者壳聚糖，其中泊洛沙姆优选为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407。在本专利技术的技术方案中，其中，渗透压调节剂的类型选自：氯化钠、氯化钾、葡萄糖中的一种或多种组合，优选为氯化钠或者葡萄糖。在本专利技术的技术方案中，其中，pH稳定剂的类型选自：柠檬酸盐、醋酸盐、酒石酸盐或者磷酸盐的一种或多种组合；优选为磷酸盐，更优选为磷酸二氢钠。在本专利技术的技术方案中，其中，润湿剂的类型选自：聚山梨醇酯-20、卵磷脂或者聚乙二醇的一种或多种组合，优选为聚乙二醇。在本专利技术的技术方案中，其中，冻干粉保护剂的类型选自：甘露醇、乳糖、海藻糖或者明胶的一种或多种组合，优选为甘露醇。在本专利技术的技术方案中，其中，有机溶剂的类型选自：乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环的一种或多种组合，优选为乙醇、异丙醇。除此之外，本专利技术还提供了一种用于制备本专利技术的包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤a.称取处方量的地佐辛、聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物与助溶添加剂通过高剪切分散乳化机分散于有机溶剂中，配置成有机相溶液；步骤b.称取处方量的利卡多因溶解于注射用水中，形成内水相溶液，并用pH值稳定剂调节pH值至2-7；步骤c.称取处方量的渗透压调节剂、润湿剂溶解于注射用水中，形成外水相溶液；步骤d.将步骤a所得到含有地佐辛的有机相溶液和步骤b所得到的含有利卡多因的内水相溶液混合，超声形成油包水初乳；步骤e.将步骤d所得到油包水初乳加入到外水相溶液中，搅拌形成水包油包水复乳；步骤f.冻干粉保护剂加入到步骤e所制备得到的水包油包水复乳中，充分混合后进行冷冻干燥，得到本专利技术的包含的地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂。在本专利技术的方法中，其中，步骤a的有机溶剂选自为乙醇；在本专利技术的方法中，其中，步骤b中内水相的体积为0.2-0.6mL，用磷酸盐缓冲溶液作为pH值稳定剂；在本专利技术的方法中，其中，步骤c中外水相的体积2-10mL；在本专利技术的方法中，其中步骤d的超声功率为100w-500w，超声时间为1-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于由以下重量份的原料组成：地佐辛：1‑10份；利卡多因：1‑10份；聚乳酸‑羟基乙酸嵌段共聚物：1‑10份；助溶添加剂：1‑10份；渗透压调节剂：1‑10份；pH值稳定剂：0.1‑0.5份；润湿剂：1‑5份；冻干粉保护剂1‑10份；有机溶剂10‑50份；注射用水100‑1000份。

【技术特征摘要】
1.一种包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于由以下重量份的原料组成：地佐辛：1-10份；利卡多因：1-10份；聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物：1-10份；助溶添加剂：1-10份；渗透压调节剂：1-10份；pH值稳定剂：0.1-0.5份；润湿剂：1-5份；冻干粉保护剂1-10份；有机溶剂10-50份；注射用水100-1000份。2.如权利要求1所述的包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于，由以下重量组成：地佐辛：2-5份；利卡多因：2-5份；聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物：3-8份；助溶添加剂：2-5份；渗透压调节剂：2-5份；pH值稳定剂：0.2-0.4份；润湿剂：2-3份；冻干粉保护剂2-6份；有机溶剂：20-40份；注射用水：200-800份。3.如权利要求1或2所述的包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于，由以下重量组成：地佐辛：3份；利卡多因：3份；聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物：5份；助溶添加剂：2份；渗透压调节剂：3份；pH值稳定剂：0.3份；润湿剂：2份；冻干粉保护剂：4份；有机溶剂：20-40份；注射用水：200-800份。4.如权利要求1所述的包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于，聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物中丙交酯和乙交酯的摩尔比例优选为50/50，分子量优选为10kDa-100kDa，特性粘度优选为0.2dl/g-0.6dl/g。5.如权利要求1所述的包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于，助溶添加剂的类型选自：泊洛沙姆、壳聚糖、海藻酸盐中的一种或多种组合，优选为泊洛沙姆或者壳聚糖，其中泊洛沙姆优选为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407。6.如权利要求1所述的包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于，渗透压调节剂的类型选自：氯化钠、氯化钾、葡萄糖中的一种或多种组合，优选为氯化钠或者葡萄糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙熠，王海云，赵茗姝，华伟，
申请(专利权)人：天津市第三中心医院，
类型：发明
国别省市：天津,12