多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，提供了一种基于拓扑异构酶1(Top1)，拓扑异构酶2(Top2)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)多靶点的小分子抗癌药物及其制备方法，该化合物的结构通式如式(I)和(II)所示。药理实验表明，本发明专利技术所述的化合物，对拓扑异构酶1，拓扑异构酶2和组蛋白去乙酰化酶均具有很强的抑制活性，而且具有较强的体外抗肿瘤活性和优秀的体内抑瘤效果。本发明专利技术还提供了上述衍生物的制备方法，以及在制备拓扑异构酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和抗肿瘤药物中的应用。

Evodiamine Derivatives with Multi-Target Anti-Tumor Activity and Their Preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及医药
，具体地说，是一种多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
当前，癌症已经成为一种严重威胁人类健康和生命的疾病。目前临床上治疗恶性肿瘤主要采用联合用药的方法，但是这种方法存在很多缺陷，比如需要确证药物配伍合理性、可能发生的药物-药物相互作用和复杂的药代动力学性质等。多靶点药物作用于肿瘤疾病网络中的多个关键环节或位点，发挥协同抗肿瘤的效果，其对肿瘤的治疗效果优于单一药物的疗效。此外，多靶点药物拥有相对简单的吸收、分布，代谢和排泄过程，减少药物-药物相互作用的发生，具有更低的副作用和更好的安全性，并使治疗方案大大简化，极大提高病人的依从性。多靶点药物研究已经成为现今抗肿瘤药物研发的一个热点领域。多靶点药物可以同时调节肿瘤疾病网络系统中的多个环节，不易产生抗药性，对各靶点作用的总效应大于单个效应之和，达到最佳的治疗效果。此外，单个分子拥有相对简单的吸收、分布、代谢和排泄过程，大大减少药物-药物相互作用(Peters,JU.,Polypharmacology–FoeorFriend？,JMedChem,2013,56(22):8955-8971)。FDA先后批准了多个多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市，包括索拉非尼(sorafenib)、达沙替尼(dasatinib)和拉帕替尼(lapatinib)等，标志着多靶点药物已经成为肿瘤治疗和药物研发的新方向。组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)是当前抗肿瘤药物研究的热门靶点之一。组蛋白的乙酰化/去乙酰化是染色体结构改变和基因表达的重要调节方式，在细胞凋亡、能量代谢、转录和翻译等生命过程中发挥重要作用。HDACs水解组蛋白中赖氨酸侧链上N-端乙酰基，使得核小体变得更加紧密，从而抑制基因的转录。它能调控细胞的多种功能和过程，例如基因表达，染色体改造，细胞增殖、分化、凋亡等。典型的HDAC抑制剂包含一个帽子结构(Capgroup,cap)，一个锌离子结合区(Zincbindinggroup,ZBR)，和一个合适的连接基团(Linker)。研究表明，HDAC与p53、热休克蛋白(Hsp90)、拓扑异构酶(Topisomerase,Top)和微管蛋白(Tubulin)等多个抗肿瘤靶点表现出抗肿瘤的协同效应，针对HDAC和协同靶点的多靶点药物研究已经成为克服肿瘤耐药性，增强抗肿瘤疗效的有效手段，目前已有数个HDAC多靶点抑制剂进入临床或临床前研究。在前期研究中，本专利技术人所在的课题组发现新型Top1抑制剂吴茱萸碱(Evodiamine)，我们对吴茱萸碱进行了系统的结构优化和构效关系研究，使其抗肿瘤活性显著提高，我们合成了一批吴茱萸碱类的衍生物，已经申请的专利如下：中国专利CN201010117531.0，专利技术名称为“取代吴茱萸碱类抗肿瘤和抗真菌化合物及其制备方法”，授权公布号为：CN101787025B；中国专利CN201110188588.4，专利技术名称为“吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用”，授权公布号为CN102311434B；中国专利申请CN201410209588.1，专利技术名称为“氧杂或硫杂吴茱萸碱类抗肿瘤衍生物及其制备方法”，公开号为CN103992336A等。进一步地，本专利技术人通过深入的抗肿瘤作用机制研究发现，吴茱萸碱衍生物是Top1和Top2双重抑制剂，能够有效诱导肿瘤细胞凋亡，阻滞肿瘤细胞周期于G2/M期。其中，代表化合物3-氟-10-羟基吴茱萸碱等表现出优秀的体外和体内抗肿瘤活性。在前期研究的基础上，本专利技术人继续开展新型Top1/Top2/HDAC三靶点抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究。
技术实现思路
本专利技术的第一目的是提供一类多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物。本专利技术的第二目的是提供如上所述吴茱萸碱衍生物的制备方法。本专利技术的第三目的是提供如上所述吴茱萸碱衍生物的应用。本专利技术的第一方面，提供一类新的吴茱萸碱衍生物，该类吴茱萸碱衍生物具备多靶点抗肿瘤活性，多靶点为Top1、Top2和HDAC三个靶点。本专利技术公开的化合物也即一类具有高活性的Top1/Top2/HDAC三靶点抑制剂。本专利技术所述的一类吴茱萸碱衍生物及其药用盐，该化合物的结构通式如式(I)和(II)所示：其中：R1、R2为苯环上的取代基，取代基可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，包括：氢、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基氨基、1-4个碳原子的氨基烷基、2-4个碳原子的酰基、2-4个碳原子的酰胺基、1-4个碳原子的硫代烷基、三氟甲基、1-4个碳原子的羧基、1-4个碳原子的烷氧基羰基、苯基或杂环；X为苯基、杂环、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷基与苯基连接的基团、1-6个碳原子的烷基与杂环连接的基团，1-6个碳原子的饱和或不饱和直链烃基、1-6个碳原子的烷基与酰胺键连接的基团、苯基与含酰胺键烷烃链连接的基团、苯基；A为羟基或2-氨基苯基。作为本专利技术的一个优选实施方案，通式中，X为正丙基、正丁基、苯基、苯乙烯基。作为本专利技术的一个优选实施方案，通式中，所述的卤素为氟或氯。作为本专利技术的一个优选实施方案，通式中，所述的1-4个碳原子的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，或叔丁基。作为本专利技术的一个优选实施方案，药用盐是有机酸盐或无机酸盐，所述的无机酸盐为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸、鞣酸、枸橼酸、三氟醋酸、苹果酸或苯磺酸盐。作为本专利技术的一个优选实施方案，药用盐不含结晶水，或含一个或一个以上结晶水。作为本专利技术的一个优选实施方案，所述的吴茱萸碱衍生物优选为：B13a：4-((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-基)氧基)-N-羟基丁酰胺，B13b：5-((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-基)氧基)-N-羟基戊酰胺，B13c：6-((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-基)氧基)-N-羟基己酰胺，B13d：7-((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-基)氧基)-N-羟基庚酰胺，B13e：8-((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-基)氧基)-N-羟基辛酰胺，B17a：4-(((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-10-基)氧基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，B17b：3-(((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-10-基)氧基)甲基)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类吴茱萸碱衍生物及其药用盐，其特征在于，该化合物的结构通式如式(I)和(II)所示：

【技术特征摘要】
1.一类吴茱萸碱衍生物及其药用盐，其特征在于，该化合物的结构通式如式(I)和(II)所示：其中：R1、R2为苯环上的取代基，取代基可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，包括：氢、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷基氨基、1-4个碳原子的氨基烷基、2-4个碳原子的酰基、2-4个碳原子的酰胺基、1-4个碳原子的硫代烷基、三氟甲基、1-4个碳原子的羧基、1-4个碳原子的烷氧基羰基、苯基或杂环；X为苯基、杂环、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷基与苯基连接的基团、1-6个碳原子的烷基与杂环连接的基团，1-6个碳原子的饱和或不饱和直链烃基、1-6个碳原子的烷基与酰胺键连接的基团、苯基与含酰胺键烷烃链连接的基团、苯基；A为羟基或2-氨基苯基。2.根据权利要求1所述的吴茱萸碱衍生物及其药用盐，其特征在于，通式中，X为正丙基、正丁基、苯基、苯乙烯基。3.根据权利要求1所述的吴茱萸碱衍生物及其药用盐，其特征在于，通式中，所述的卤素为氟或氯。4.根据权利要求1所述的吴茱萸碱衍生物及其药用盐，其特征在于，通式中，所述的1-4个碳原子的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，或叔丁基。5.根据权利要求1所述的吴茱萸碱衍生物及其药用盐，其特征在于，药用盐是有机酸盐或无机酸盐，所述的无机酸盐为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸、鞣酸、枸橼酸、三氟醋酸、苹果酸或苯磺酸盐。6.根据权利要求5所述的吴茱萸碱衍生物及其药用盐，其特征在于，药用盐不含结晶水，或含一个或一个以上结晶水。7.根据权利要求1所述的吴茱萸碱衍生物及其药用盐，其特征在于，所述的吴茱萸碱衍生物优选为：B13a：4-((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-基)氧基)-N-羟基丁酰胺，B13b：5-((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-基)氧基)-N-羟基戊酰胺，B13c：6-((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-基)氧基)-N-羟基己酰胺，B13d：7-((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-基)氧基)-N-羟基庚酰胺，B13e：8-((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-基)氧基)-N-羟基辛酰胺，B17a：4-(((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-10-基)氧基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，B17b：3-(((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-10-基)氧基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，B17c：2-(((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-10-基)氧基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，B17d：2-(4-(((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-10-基)氧基)甲基)苯基)-N-羟基乙酰胺，B17e：(E)-3-(4-(((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b，14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-10-基)氧基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺，C6：N-(2-氨基苯基)-4-((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-10-基)氧基)丁酰胺，C11a：N-(2-氨基苯基)-5-((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-10-基)氧基)戊酰胺，C11b：N-(2-氨基苯基)-6-((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-10-基)氧基)己酰胺，C11c：N-(2-氨基苯基)-7-((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-10-基)氧基)庚酰胺，C11e：N-(2-氨基苯基)-4-(((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-10-基)氧基)甲基)苯甲酰胺，C11g：N-(2-氨基苯基)-3-(((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-10-基)氧基)甲基)苯甲酰胺，C11f：N-(2-氨基苯基)-2-(((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-10-基)氧基)甲基)苯甲酰胺，C11h：(E)-N-(2-氨基苯基)-3-(4-(((3-氟-14-甲基-5-氧代5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3：3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-10-基)氧基)甲基)苯基)丙烯酰胺，C8a：(E)-N-羟基-3-(4-((5-氧代-7,8,13,13b-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-14-(5H)...

【专利技术属性】
技术研发人员：董国强，盛春泉，陈树强，鲁俊杰，黄亚辉，武善超，李育，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海,31