包含包封于硬胶囊中的多单元球状片剂（MUST）的复合制剂及其制备方法技术

本申请涉及包含包封于硬胶囊中的多单元球状片剂(MUST)的复合制剂及其制备方法。本发明专利技术的硬胶囊复合制剂能够有效地将MUST填充于有限的胶囊空间中，这允许将高剂量的不同药物活性成分填充于具有相对小尺寸的胶囊中，从而提高了生产率并使其易于给药于患者。此外，胶囊具有良好的溶解速率，因为胶囊中包含的药物活性成分是彼此分离的；因此，各种成分的溶解速率不太彼此受到影响。这或许也可能最大化药物活性成分的治疗效果，因为复合制剂具有良好的稳定性。

Compound preparation containing multi-unit spherical tablets (MUST) encapsulated in hard capsules and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
包含包封于硬胶囊中的多单元球状片剂(MUST)的复合制剂及其制备方法本申请是申请日为2013年4月12日的题为“包含包封于硬胶囊中的多单元球状片剂(MUST)的复合制剂及其制备方法”的中国专利申请第201380019865.6号的分案申请。
本专利技术涉及含有多单元(多单位，multi-unit)球状(类球状，spheroidal)片剂(MUST)的硬胶囊复合制剂及其制备方法。
技术介绍
在医药领域中的进步已经提高了生命质量，并增加了人的预期寿命。然而，对于单种药物活性成分在治疗患有医学病症的患者中的功效还有一定限制。因此，通常为了协同效应会同时或按序给药具有不同作用机理(模式)的多种药物。然而，两种或多种独立药物单元(单位，unit)的联合给药或许会降低患者服药的顺应性，从而对经受连续药物治疗的患者造成极大的不便。此外，患者不得不一次服用这种多个药物单元，并一直随身将其携带。这也会给患者在其日常生活带来极大的不便。为了调整这些问题，人们已经提出将许多药物封装于单个包中的方法。例如，TorrentPharmaceuticalsLtd.(印度)已经发布了一种复合制剂“CVpill”，一种用于治疗心血管疾病的含胶囊和片剂的单个试剂盒。CVpill由含10mg粉末形式的阿托伐他汀，粉末形式的雷米普利和75mg肠衣涂层阿司匹林片剂的胶囊和含有50mg美托洛尔的缓释片剂构成。随身胶囊和片剂必须每天一次同时给药。但这种包含简单试剂盒的组合包装产品几乎不能改善患者服药的顺应性，然而，这在复合制剂中或许是所企求的。因此，对于开发特定活性成分的“组合药物或复合制剂”的研究的需求不断增长。正如本文中所用的术语“复合制剂”是指两种的组合或多种不同活性成分或药物在单一单元剂量如片剂或胶囊中的组合。然而，对于特定活性成分的复合制剂的开发由于以下原因有时是非常困难的。首先，对于复合制剂所使用的特定活性成分的组合应该易于进行。而且，含有活性成分和药用赋形剂的组合物对于其给药应该具有合适的尺寸和重量。然而，并不总是很容易地开发出符合这种要求的复合制剂。如果要使用的药物含量过量或不足，则这将很难将组合物的重量调节至合适的水平。此外，意想不到的问题可能会偶发于处理由药物的药代动力学和药物特性所致的各种条件的过程中。其次，在制备复合制剂中活性成分之间的化学相互作用可能降低药物的稳定性。尤其是，如果其稳定性或许由于其组合时的化学相互作用而降低时，则更加难以开发具有对药物组合的足够物理化学稳定性的固定组合剂量形式。当制备片剂的复合制剂时，双层或三层制片机能够用于分离活性成分。此外，不仅这种方法需要特殊的设备，而且机械上也不可能完全分离每层中的主要成分，因为不希望的反应可能发生于这些层的界面上。对于胶囊剂(胶囊，capsule)，常规硬胶囊会填充粉末、颗粒或丸粒形式的药物。而且，只有单一活性成分通过单个填充步骤填充到硬胶囊中。此外，粉末、颗粒或丸粒形式的药物具有的密度比片剂的密度低，因为前者并不经受高压压制步骤。因此，填充到胶囊中的粉末、颗粒或丸粒形式的药物量存在限制。为了在单个硬胶囊中填充高剂量的一种活性成分或多于一种活性成分，胶囊的尺寸必须增大，才能容纳这样大量的药物。然而，如果胶囊的尺寸为了容纳大量的药物变得过大，则可能会导致难以吞咽，吞咽困难。具体而言，具有No.00(8.5mm胶囊帽直径和23.3mm胶囊长度)和No.0(7.6mm胶囊帽直径和21.7mm胶囊长度)的大尺寸的胶囊可能会导致老人或小孩将其吞咽的困难。这也可能由于其大尺寸而将其携带不便。因此，本专利技术的专利技术人努力解决了复合制剂的缺点，并已经开发出一种含有每种主成分少量，例如，1至3个片剂的硬胶囊。然而，硬胶囊的初始溶解速率(15分钟内)由于所述硬胶囊的崩解时间的延迟而减缓，并观察到各个溶解测试结果之间的偏差增加。因此，如果含有需要快速吸收速率的药物，例如，1～2h的最大药物浓度时间(T最大)，则可能很难从复合制剂预期单一剂量形式的相同生物等效性。因此，仍需要开发一种具有良好生产率和稳定性而不具有初始溶解速率延迟的制剂。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目的是提供一种具有在15分钟内初始溶解速率无延迟，并由于每一溶解速率变化小表现出的良好体内吸收率，以及良好的生产率和稳定性的复合制剂。本专利技术的另一目的是提供用于制备复合制剂的方法。按照本专利技术的一个目的，提供了一种包含两种或更多种药物活性成分的硬胶囊复合制剂，其中每一药物活性成分包含于多单元球状片剂(MUST)中并且每种药物活性成分的多个MUST封装于硬胶囊中。按照本专利技术的另一个目的，提供了一种用于制备硬胶囊复合制剂的方法，其包括以下步骤：(1)制备包含药物活性成分的MUST；和(2)将多个MUST包封于硬胶囊中而使硬胶囊复合制剂包含两种或更多种药物活性成分。根据本专利技术包含多单元球状片剂(MUST)的硬胶囊复合制剂能够有效地将MUST填充于有限空间的胶囊中，这允许在具有相对较小尺寸的胶囊中填充高剂量的不同药物活性成分，从而提高生产率并使其易于给药于患者。胶囊具有良好溶解速率，是因为包含于胶囊中的药物活性成分彼此是分离的；因此，这些成分的溶解速率彼此影响不大。这也可以最大化药物活性成分的疗效，因为复合制剂具有良好的稳定性。附图说明图1显示了根据本专利技术一个实施方式的硬胶囊复合制剂的示意图。图2显示了填充于硬胶囊复合制剂中的多单元球状片剂(MUST)的示意图。图3和图4分别是根据测试实施例1显示孟鲁司特和左西替利嗪溶解速率(溶解率，dissolutionrate)的曲线图。图5是根据测试实施例2显示氨溴索溶解速率的曲线图。图6和7分别是根据测试实施例3显示孟鲁司特和左西替利嗪血浆水平的曲线图。具体实施方式以下对本专利技术的实施方式进行详细说明。本专利技术提供了一种包含多单元球状片剂(MUST)的硬胶囊复合制剂。图1中显示了根据本专利技术的硬胶囊复合制剂的示意图。正如本文所用的术语“复合制剂”是指在单一单位剂量中两种或更多种不同活性成分或药物的组合。本专利技术的复合制剂包括胶囊，和多个多单元小型片剂，其包含任一药物活性成分，具有包封于胶囊中的类球形形状。在本专利技术的复合制剂中，胶囊可以是制药工业中使用的任何常规胶囊，优选硬胶囊。硬胶囊由胶囊体和帽(cap)构成，如此而使内容物填充于胶囊体的内部空间，而胶囊帽用于封闭胶囊体之用。实际上给药于患者的最终胶囊产品，以其盖封闭，具有带有半球形端部的圆柱形体的形状，而内容物充填于胶囊体的内部空间中。在一般情况下，传统胶囊的内部空间一般经常填充粉末、颗粒或丸粒，然而，相反本专利技术复合制剂的内部空间特征在于填充微型片剂。微型片剂的尺寸较小，而因此多个微型片剂，例如，4个或更多，能够填充于本专利技术复合制剂的内部空间中。具有各种尺寸编号的胶囊根据胶囊的尺寸进行使用，但具有大尺寸如00号(8.5mm胶囊帽直径和23.3mm胶囊长度)的胶囊可能导致老人或小孩对其吞咽的困难。由于其大尺寸它也可能不便携带。因此，本专利技术的复合制剂胶囊的尺寸优选是硬胶囊0号或更小，例如，硬胶囊0号(7.6mm胶囊帽直径和21.7mm胶囊长度)，硬胶囊1号(6.9mm胶囊帽直径和19.1mm胶囊长度)，硬胶囊2号(6.4mm胶囊帽直径和17.6mm胶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含两种或更多种药物活性成分的硬胶囊复合制剂，其中，每种药物活性成分包含于具有范围为1mm至4mm的直径的多单元球状片剂(MUST)中并且每种药物活性成分的4至40个所述MUST包封于所述硬胶囊中，并且其中，每个MUST具有范围为1:0.7至1:1.3的直径与厚度的比和范围为1:0.3至1:0.9的厚度与圆柱高度的比，其中，每种药物活性成分选自由以下各项所组成的组中：左西替利嗪、孟鲁司特、左羟丙哌嗪、氯沙坦、伊贝沙坦、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氯吡格雷、醋氯芬酸、乙哌立松、埃索美拉唑、萘普生以及它们的药用盐。

【技术特征摘要】
2012.04.13 KR 10-2012-00385941.一种包含两种或更多种药物活性成分的硬胶囊复合制剂，其中，每种药物活性成分包含于具有范围为1mm至4mm的直径的多单元球状片剂(MUST)中并且每种药物活性成分的4至40个所述MUST包封于所述硬胶囊中，并且其中，每个MUST具有范围为1:0.7至1:1.3的直径与厚度的比和范围为1:0.3至1:0.9的厚度与圆柱高度的比，其中，每种药物活性成分选自由以下各项所组成的组中：左西替利嗪、孟鲁司特、左羟丙哌嗪、氯沙坦、伊贝沙坦、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氯吡格雷、醋氯芬酸、乙哌立松、埃索美拉唑、萘普生以及它们的药用盐。2.根据权利要求1所述的硬胶囊复合制剂，其中，每个MUST的直径小于或等于所述硬胶囊内径的1/2。3.根据权利要求1所述的硬胶囊复合制剂，其中，所述厚度与圆柱高度的比的范围为1:0.5至1:0.8。4.根据权利要求1所述的硬胶囊复合制剂，其中，所述硬胶囊是硬胶囊0号、硬胶囊1号、硬胶囊2号、硬胶囊3号或硬胶囊4号。5.根据权利要求1所述的硬胶囊复合制剂，其中，每个MUST包含药用添加剂。6.根据权利要求5所述的硬胶囊复合制剂，其中，所述药用添加...

【专利技术属性】
技术研发人员：金京洙，金东胡，权宅灌，金用镒，朴宰贤，禹钟守，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR