抗PSMA抗体、其用途及其缀合物制造技术

抗体或其抗原结合部分，其与PSMA结合并包含含有以下序列的重链可变区：CDR1：EYTIH(SEQ ID NO：33)CDR2：NINPNX

Anti-PSMA antibodies, their uses and conjugates

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗PSMA抗体、其用途及其缀合物本专利技术涉及与PSMA结合的新的人源化抗体，所述抗体和包括所述抗体的化合物(例如抗体的缀合物，例如抗体-药物缀合物)的用途。本专利技术的抗体和缀合物可用于治疗或诊断疾病，特别是癌症，尤其是前列腺癌。
技术介绍
抗体对靶细胞和分子的表面上的特定抗原的特异性已经使得它们被广泛用作各种诊断和治疗试剂的载体。例如，与标记物和报告基团(如荧光团、放射性同位素和酶)缀合的抗体可用于标记和成像应用，而与细胞毒性试剂和化疗药物的缀合使得能够将这类试剂靶向递送到特定的组织或结构(例如，特定的细胞类型或生长因子)，将对正常、健康组织的影响最小化并显著降低与化学疗法治疗相关的副作用。抗体-药物缀合物在一些疾病领域具有广泛的潜在的治疗应用。前列腺癌，也称为前列腺瘤，是在前列腺——男性生殖系统中的腺体——中形成癌症。在全球范围内，其是第二种最常见的癌症类型，并且是男性癌症相关死亡的第五大原因。晚期前列腺癌的一线治疗是雄激素剥夺。在进展之后，化疗提供了益处，但是反应是短暂的，并且没有已显示出在初始化疗之后提高存活率的疗法。转移性前列腺癌对常规化疗反应差。因此仍需要改进的疗法。前列腺特异性膜抗原(PSMA)表达与前列腺癌和其他实体瘤高度相关。PSMA存在于一些正常前列腺上皮细胞、正常肾近端小管细胞、近端小肠和一些星形胶质细胞(存在于脑中)的细胞表面上。PSMA在前列腺癌(PCa)细胞中高度上调/过表达。PSMA的表达水平随着前列腺癌进展而增加，并且早期前列腺癌中的高PSMA水平预示复发的可能性增加。相当大比例的实体瘤在其肿瘤新血管系统中表达PSMA，而正常血管内皮是PSMA阴性的。已观察到PSMA通过水解谷氨酸化的叶酸来增加可用的叶酸。据推测，PSMA通过增加癌细胞用于存活和生长的叶酸水平来刺激前列腺癌的形成。之前已产生了抗PSMA抗体(参见例如WO98/03973)，并且已制备了在人体中具有降低的免疫原性的经修饰的抗体(参见例如WO2004/098535)。结合PSMA的去免疫的IgG单克隆抗体的实例是J591。小鼠J591抗体的重链可变区的氨基酸序列在本文以SEQIDNO：1给出，相应的轻链在本文以SEQIDNO：2给出。去免疫的抗体J591的重链可变区的氨基酸序列在本文以SEQIDNO：3给出，相应的轻链在本文以SEQIDNO：4给出。去免疫的J591已经以放射性标记的形式用于临床中，并且已被证明具有良好的耐受性和非免疫原性(参见Tagawaetal.，Cancer，2010，116(4)，1075-1083)。在WO03/034903及其家族成员(包括US8,470,330B)中公开了结合PSMA的抗体的其他实例。例如，抗体“AB-PG1-XG1-006”在这些公开文本中具有重链和轻链序列SEQIDNO15和SEQIDNO17(在本文以SEQIDNO13和14给出)，抗体“AB-PG1-XG1-026”在这些公开文本中具有重链和轻链序列SEQIDNO19和SEQIDNO21(在本文以SEQIDNO15和16给出)。除了具有良好的靶标结合亲和力、低脱靶结合性和低免疫原性，作为药物候选物的抗体(无论是单独的还是与另一种活性成分缀合的)还应具有良好的稳定性。也就是说，其应该具有较低的变性或聚集、或解离成组分片段的倾向。鉴于这组苛刻的性质，仍需要开发其他有益的抗PSMA抗体。
技术实现思路
本专利技术涉及与PSMA结合的新的人源化抗体。本专利技术提供了抗体或其抗原结合部分，其与PSMA结合并包含含有以下序列的重链可变区：CDR1：EYTIH(SEQIDNO：33)CDR2：NINPNX1GGTTYNQKFED(SEQIDNO：34)CDR3：X2-5DY(SEQIDNO：35)其中，X1是N或Q，并且X2-5是YWLF、GWTF或AWTM，并且其中如果X2-5是GWTF或AWTM，则基于Kabat编号的重链可变区中位置H94处的氨基酸残基是G；并且如果X2-5是YWLF，则基于Kabat编号的重链可变区中位置H94处的氨基酸残基是A。优选地，X1是N。重链的CDR可分别被指定为CDRH1、CDRH2和CDRH3。根据Kabat编号系统(Kabatetal.，1991，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest，第5版，UnitedStatesPublicHealthService，NationalInstitutesofHealth，Bethesda)，CDRH1位于位置H31至H35，CDRH2为H50至H65，和CDRH3为H95至H102。在优选的实施方案中，本专利技术的抗体或其抗原结合部分包含含有SEQIDNO：29中给出的序列的重链可变区，其中SEQIDNO：29是：EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTEYTIHWVRQAPGKGLEWIGNINPNNGGTTYNQKFEDRVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAX98X99-102DYWGQGTTVTVSS其中，X98-102是AYWLF、GGWTF或GAWTM，由此，所述重链可变区在SEQIDNO：29的第1-30、36-49、67-97和104-115位中的任一位置处包含最多达12个氨基酸序列修饰。在优选的实施方案中，本专利技术的抗体或其抗原结合部分包含含有SEQIDNO：30中给出的序列的重链可变区，其中SEQIDNO：30是：EVQLVQSGX9EX11KKPGASVKVSCKX24SGYTFTEYTIHWVX38QAX41GKGLEWIGNINPNX55GGTTYNQKFEDRX68TX70TVDKSTSTAYMELSSX86RSEDTAVYYCAX98X99X100X101X102DYWGQGTTVTVSS其中，X9是A或PX11是V或LX24是A或TX38是R或KX41是P或HX55是N或QX68是V或AX70是I或L，X86是L或P，并且X98-102是AYWLF、GGWTF或GAWTM，由此，除了上文具体列举的那些之外，所述重链可变区在SEQIDNO：30的第1-30、36-49、67-98和105-115位之间还包含最多达3个氨基酸序列修饰。SEQIDNO：29和30中的X98对应于基于Kabat编号的重链可变区中位置H94处的氨基酸残基(Kabatetal.，1991，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest，第5版，UnitedStatesPublicHealthService，NationalInstitutesofHealth，Bethesda)。本专利技术还提供了抗体或其抗原结合部分，其与PSMA结合并包含含有以下序列的轻链可变区：CDR1：KASQDVGTAVD(SEQIDNO：36)CDR2：WASTRHT(SEQIDNO：37)CDR3：QQX1-5LT(SEQIDNO：38)其中X1-5是FTRYP或YNAYS。轻链的CDR可分别被指定为CDRH1、CDRH2和CDRH3。根据Kabat编号系统(Kabatetal.，1991，SequencesofProteinsofImmunologica本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗体或其抗原结合部分，其与PSMA结合并包含含有以下序列的重链可变区：CDR1：EYTIH(SEQ ID NO：33)CDR2：NINPNX

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.18 GB 1614162.41.一种抗体或其抗原结合部分，其与PSMA结合并包含含有以下序列的重链可变区：CDR1：EYTIH(SEQIDNO：33)CDR2：NINPNX1GGTTYNQKFED(SEQIDNO：34)CDR3：X2-5DY(SEQIDNO：35)其中，X1是N或Q，并且X2-5是YWLF、GWTF或AWTM，并且其中如果X2-5是GWTF或AWTM，则基于Kabat编号的重链可变区中位置H94处的氨基酸残基是G；并且如果X2-5是YWLF，则基于Kabat编号的重链可变区中位置H94处的氨基酸残基是A。2.权利要求1的抗体或其抗原结合部分，其包含含有SEQIDNO：29中给出的序列的重链可变区，其中SEQIDNO：29是：其中，X98-102是AYWLF、GGWTF或GAWTM，由此，所述重链可变区在SEQIDNO：29的第1-30、36-49、67-97和104-115位中的任一位置处包含最多达12个氨基酸序列修饰。3.权利要求1的抗体或其抗原结合部分，其包含含有SEQIDNO：30中给出的序列的重链可变区，其中SEQIDNO：30是：其中，X9是A或PX11是V或LX24是A或TX38是R或KX41是P或HX55是N或QX68是V或AX70是I或L，X86是L或P，并且X98-102是AYWLF、GGWTF或GAWTM，由此，所述重链可变区在SEQIDNO：30的第1-30、36-49、67-98和105-115位之间包含最多达3个氨基酸序列修饰。4.权利要求3的抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区在SEQIDNO：30的第1-30、36-49、67-98和105-115位之间包含0、1或2个氨基酸序列修饰。5.权利要求3或4的抗体或其抗原结合部分，其中在SEQIDNO：33中，X9为A、X11为V、X24为A或T、X38为R或K、X41为P、X55为N或Q、X68为V或A，X70为I并且X86为L或P。6.权利要求5的抗体或其抗原结合部分，其中在SEQIDNO：30中，X9为A、X11为V、X24为A、X38为R、X41为P、X55为N、X68为V、X70为I并且X86为L或P。7.一种抗体或其抗原结合部分，其与PSMA结合并包含含有以下序列的轻链可变区：CDR1：KASQDVGTAVD(SEQIDNO：36)CDR2：WASTRHT(SEQIDNO：37)CDR3：QQX1-5LT(SEQIDNO38)其中X1-5是FTRYP或YNAYS。8.权利要求7的抗体或其抗原结合部分，其包含含有SEQIDNO：31中给出的序列的轻链可变区，其中SEQIDNO：31是：其中X91-95是FTRYP或YNAYS，由此，所述轻链可变区在SEQIDNO：31的第1-23、35-49、57-88和98-107位之间包含最多达10个氨基酸序列修饰。9.权利要求7的抗体或其抗原结合部分，其包含含有SEQIDNO：32中给出的序列的轻链可变区，其中SEQIDNO：32是：其中，X3是Q或VX10是T或FX63是S或TX80是P或SX85是V或DX87是Y或FX91-95是FTRYP或YNAYS；并且X103是K或M由此，所述轻链可变区在SEQIDNO：32的第1-23、35-49、57-88和98-107位之间包含最多达3个氨基酸序列修饰。10.权利要求9的抗体或其抗原结合部分，其中所述轻链可变区在SEQIDNO：32的第1-23、35-49、57-88和98-107位之间包含0、1或2个氨基酸序列修饰。11.权利要求9或10的抗体或其抗原结合部分，其中在SEQIDNO：32中，X3为Q或V、X10为T、X63为S或T、X80为P或S、X85为V或D、X87为Y或F并且X103为K。12.权利要求11的抗体或其抗原结合部分，其中在SEQIDNO：32中，X3为Q、X10为T、X63为S、X80为P、X85为V、X87为Y并且X103为K。13.权利要求1至6中任一项的抗体或其抗原结合部分，其还包含含有权利要求7至12中任一项中给出的序列的轻链可变区。14.一种双特异性或多特异性抗体，其包含一种或多种权利要求1至1...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·G·E·霍尔盖特，A·R·赫恩，
申请(专利权)人：宝力泰锐克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB