本发明专利技术公开了一种4‑叔丁基‑2‑氯吡啶和4‑叔丁基‑2,6‑二氯‑吡啶的制备方法，以4‑叔丁基吡啶为原料，在强碱及添加剂作用下，在设定温度下与氯化试剂反应得到4‑叔丁基‑2‑氯吡啶，以得到的4‑叔丁基‑2‑氯吡啶为原料，在强碱及添加剂作用下，在设定温度下与氯化试剂反应得到4‑叔丁基‑2,6‑二氯‑吡啶。本发明专利技术的路线具有反应步骤短，条件温和，操作简便的优点，适合大规模制备4‑叔丁基‑2‑氯吡啶和4‑叔丁基‑2,6‑二氯‑吡啶。
Preparation of 4-tert-butyl-2-chloropyridine and 4-tert-butyl-2,6-dichloropyridine
【技术实现步骤摘要】
一种4-叔丁基-2-氯吡啶和4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶的制备方法
本专利技术涉及一种4-叔丁基-2-氯吡啶和4-叔丁基-2，6-二氯-吡啶的制备方法，属于精细化工和医药中间体合成领域。
技术介绍
4-叔丁基-2-氯吡啶（I）和4-叔丁基-2，6-二氯-吡啶（II）是重要的药用中间体。其中，I广泛用于合成一大类p38MAP激酶抑制剂、Syk和JAK激酶抑制剂，磷酸二酯酶抑制剂等活性分子，因此，在肿瘤、类风湿性关节炎、银屑病以及血液系统疾病的治疗研究中有着重要应用。II可以用于合成一类抗病毒感染活性分子。此外，I和II也广泛用于合成有机光电材料和催化剂的配体。4-叔丁基-2-氯吡啶（I）和4-叔丁基-2，6-二氯-吡啶（II）现有的合成工艺如下：试剂和条件：a)30%H2O2,AcOH,reflux,82%;b)POCl3,reflux,79%;c)30%H2O2,AcOH,reflux,70%;d)POCl3,reflux,49%。合成4-叔丁基-2-氯吡啶（I）工艺需要2步反应，第一步，原料III和双氧水在回流条件下生成吡啶氮氧化物，得到的吡啶氮氧化物在三氯氧磷溶剂中回流得到I，2步收率64.8%。从I出发，经过类似的双氧水氧化和三氯氧磷上氯，得到4-叔丁基-2，6-二氯-吡啶（II）。从原料III计算，合成II共需要4步反应，总收率22.2%。双氧水氧化过程中需要用到大量的双氧水，在回流条件下生成吡啶氮氧化物。而且吡啶氮氧化物极性较大，分离纯化较为困难。双氧水和氮氧化物都有潜在的爆炸风险，不适宜放大生产。而且，氯取代的步骤都需要在过量的POCl3溶剂中回流进行。POCl3的毒性和危险性都较大，大量使用时反应淬灭剧烈且不易控制，而且产生的大量含磷废水，对环境污染较大，不适于放大生产。因此，开发一条操作简便，路线短，收率高，适宜规模化生产的合成方法具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决现有技术中4-叔丁基-2-氯吡啶和4-叔丁基-2，6-二氯-吡啶的制备缺陷，提供4-叔丁基-2-氯吡啶和4-叔丁基-2，6-二氯-吡啶的制备方法，达到反应步骤短、条件温和、操作简便的优点。本专利技术的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种4-叔丁基-2-氯吡啶的制备方法，以4-叔丁基吡啶为原料，在强碱及添加剂作用下，在设定温度下与氯化试剂反应得到；反应过程为：。优选地，所述4-叔丁基吡啶与强碱的摩尔比为1:(1~8)，所述4-叔丁基吡啶与添加剂的摩尔比为1:(0.1~6)，所述4-叔丁基吡啶与氯化试剂的摩尔比为1:(0.1~6)。优选地，所述强碱为n-BuLi或s-BuLi中的一种。优选地，所述添加剂为N,N-二甲基乙醇胺。优选地，所述氯化试剂为六氯乙烷或1,1,2-三氯三氟乙烷中的一种。优选地，所述设定温度为-78℃~60℃。本专利技术还提供了一种4-叔丁基-2-氯吡啶4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶的制备方法，其特征在于，以4-叔丁基-2-氯吡啶为原料，在强碱及添加剂作用下，在设定温度下与氯化试剂反应得到；反应过程为：优选地，所述4-叔丁基吡啶与强碱的摩尔比为1:(1~8)，所述4-叔丁基吡啶与添加剂的摩尔比为1:(0.1~6)，所述4-叔丁基吡啶与氯化试剂的摩尔比为1:(0.1~6)。优选地，所述强碱为n-BuLi或s-BuLi中的一种，所述添加剂为N,N-二甲基乙醇胺，所述氯化试剂为六氯乙烷或1,1,2-三氯三氟乙烷中的一种。优选地，所述为-78℃~60℃。综上所述，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术的路线具有反应步骤短，条件温和，操作简便的优点，适合大规模制备4-叔丁基-2-氯吡啶和4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶；合成4-叔丁基-2-氯吡啶只需要一步反应，且收率可达到85.6%；以得到的4-叔丁基-2-氯吡啶进一步反应得到4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶，反应总收率53.2%。附图说明图1是本专利技术的4-叔丁基-2-氯吡啶的1HNMR图；图2是本专利技术的4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶的1HNMR图。具体实施方式以下对本专利技术作进一步详细说明。实施例14-叔丁基-2-氯吡啶的合成：在-20℃下，将N,N-二甲基乙醇胺（131.5g，1.48mol，2.0eq）加入到2.5L正己烷中，滴加n-BuLi（1.18L，2.96mol，4.0eq），滴加完成后于-20℃下反应30分钟，滴加4-叔丁基吡啶（100.0g，0.74mol，1.0eq），滴加完成后于-20℃反应1小时，冷至-70℃，滴加六氯乙烷的THF溶液（350.4g，1.48mol，2.0eq，溶于700mLTHF），滴加完成后于-70℃反应2小时，升至10℃反应过夜，TLC检测反应完成。倒入1.0L冰水中，乙酸乙酯萃取（500mL*2），水洗，柱层析得黄色固体107.50g，收率：85.6%。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ(ppm)8.28(d,1H,J=5.25Hz),7.30(d,1H，J=1.70Hz),7.20(dd,1H,J=5.25,1.70Hz),1.31（s，9H）。4-叔丁基-2-氯吡啶4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶的合成：-20℃下，将N,N-二甲基乙醇胺（112.0g，1.26mol，2.0eq）加入到2.5L正己烷中，滴加n-BuLi（1.0L，2.5mol，4.0eq），滴加完成后于-20℃下反应30分钟，加入4-叔丁基-2-氯吡啶（107.0g，0.63mol，1.0eq），滴加完成后于-20℃反应1小时，冷至-70℃，滴加六氯乙烷的THF溶液（298.3g，1.26mol，2.0eq，溶于600mLTHF），滴加完成后于-70℃反应2小时，升至10℃反应过夜，TLC检测反应完成。倒入1.0L水中，EA萃取，制砂，柱层析得黄色固体80.0g，收率：62.2%。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ（ppm）7.23（s，2H），1.31（s，9H）。实施例24-叔丁基-2-氯吡啶的合成：-20℃下，N,N-二甲基乙醇胺（8.91g，100mmol，2.0eq.）加入到150mL正己烷中，滴加s-BuLi（80mL，200mmol，4.0eq.），滴加完成后于-30℃下反应30分钟，滴加4-叔丁基吡啶（6.76g，50mmol，1.0eq），滴加完成后于-20℃反应1小时，冷至-70℃，滴加1,1,2-三氟三氯乙烷（18.74g，100mmol，2.0eq），滴加完成后于-20℃反应3小时，升至10℃反应过夜，TLC检测反应完成。倒入100L冰水中，EA萃取，水洗，柱层析得黄色固体5.09g，收率：60.0%。4-叔丁基-2-氯吡啶4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶的合成：-20℃下，N,N-二甲基乙醇胺（5.26g，59.0mmol，2.0eq）加入到100mL正己烷中，滴加s-BuLi（47.2mL，118.0mmol，4.0eq），滴加完成后于-30℃下反应30分钟，加入4-叔丁基-2-氯吡啶（5.0g，29.5mmol，1.0eq），滴加完成后于-20℃反应1小时，冷至-70℃，滴加1,1,2-三氟三氯乙烷（11.06g，59.0mmol，2.0eq），滴加完成后于-70℃反应2小时，升至10℃反应过夜，TL本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种4‑叔丁基‑2‑氯吡啶的制备方法，其特征在于，以4‑叔丁基吡啶为原料，在强碱及添加剂作用下，在设定温度下与氯化试剂反应得到，反应过程为：
【技术特征摘要】
1.一种4-叔丁基-2-氯吡啶的制备方法，其特征在于，以4-叔丁基吡啶为原料，在强碱及添加剂作用下，在设定温度下与氯化试剂反应得到，反应过程为：。2.根据权利要求1所述的一种4-叔丁基-2-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述4-叔丁基吡啶与强碱的摩尔比为1:(1~8)，所述4-叔丁基吡啶与添加剂的摩尔比为1:(0.1~6)，所述4-叔丁基吡啶与氯化试剂的摩尔比为1:(0.1~6)。3.根据权利要求1或2所述的一种4-叔丁基-2-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述强碱为n-BuLi或s-BuLi中的一种。4.根据权利要求1或2所述的一种4-叔丁基-2-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述添加剂为N,N-二甲基乙醇胺。5.根据权利要求1或2所述的一种4-叔丁基-2-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述氯化试剂为六氯乙烷或1,1,2-三氯三氟乙烷中的一种。6.根据权利要求1或2所述的一种4-叔丁基-2-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述设定温度为-78℃~60℃...
【专利技术属性】
技术研发人员：潘国骏，柏钊，
申请(专利权)人：南京合巨药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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