用于治疗与线粒体功能障碍相关联的疾病的化合物制造技术

本发明专利技术涉及下式(A)的化合物或其药学上可接受的盐或者水合物，其用于预防或者治疗与线粒体功能障碍相关联的疾病。

Compounds used to treat diseases associated with mitochondrial dysfunction

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与线粒体功能障碍相关联的疾病的化合物
本专利技术涉及化合物、药物组合物和膳食补充剂，其用于预防或者治疗与线粒体功能障碍相关联的疾病，具体为帕金森病。
技术介绍
帕金森病(PD)是最常见的运动障碍和继阿尔茨海默病后第二最常见的神经退行性疾病，其特征主要在于黑质致密部中多巴胺能神经元的丧失，导致纹状体中的多巴胺缺乏。随之而来的基底神经节环路的失调导致最突出的运动症状，包括运动迟缓、运动功能减退、僵硬、静止性震颤和姿态不稳。除了典型的运动症状之外，还可能出现各种非运动特征，例如自主神经功能障碍、睡眠障碍、抑郁和认知损伤，表明了更广泛的退行性过程。关于PD的发病机理知之甚少。最常见的散发性PD形式似乎是一种复杂的多因素疾病，其环境因素和遗传易感性的贡献不同，衰老是最重要的危险因素。PD的当前治疗旨在通过给予L-DOPA增加多巴胺浓度来纠正多巴胺能神经元丧失的后果。L-DOPA穿过保护性血脑屏障，而多巴胺本身不能，并且一旦L-DOPA进入中枢神经系统，它就被DOPA脱羧酶转化为多巴胺。磷酸吡哆醛(维生素B6)是该反应中所需的辅助因子，并且有时可以与L-DOPA一起施用，其通常采用吡哆醇形式。然而，长期给药L-DOPA治疗帕金森病会引起一些不希望的副作用，例如功能的剂末恶化、开/关振荡、运动时冻结、峰剂量时的运动障碍和多巴胺失调综合征以及耐药性(Thanvi&Lo(2004)Postgrad.Med.J.80:452-458)。因此，帕金森病中的L-DOPA给药需要替代治疗。
技术实现思路
最近对PD相关基因的功能和功能障碍的研究为与疾病过程相关的生化途径提供了重要的新见解。这些发现已经确定线粒体功能障碍是散发性和家族性PD的共同特征，将线粒体推到PD研究的最前沿(Winklhofer&Haass(2010)BiochimicaetBiophysicaActa1802:29-44)。本专利技术源于本专利技术人意外的发现，即在涉及线粒体功能障碍的帕金森氏病的体外模型中，Q碱(queuine)具有神经保护作用。因此，本专利技术涉及Q碱、Q碱前体、Q碱衍生物、Q碱类似物，或者Q碱的立体异构体，或它们药学上可接受的盐或者水合物，用于预防或者治疗与线粒体功能障碍相关联的疾病。本专利技术还涉及下式(A)的化合物:其中:-R1表示-H或者下式的核糖基:其中:·R6表示-H；-O-R9或者-O-CO-R9，其中R9为H、具有1至6个碳原子的烷基或者具有3至12个碳原子的芳基；·R7表示-H；-O-R10或者-O-CO-R10，其中R10为H、具有1至6个碳原子的烷基或者具有3至12个碳原子的芳基；脱氧核糖核酸基团；或者核糖核酸基团；·R8表示-H；-O-R11或者-O-CO-R11，其中R11为H、具有1至20个碳原子的烷基或者具有3至20个碳原子的芳基；磷酸基团；二磷酸基团；三磷酸基团；脱氧核糖核酸基团；或者核糖核酸基团；-R12表示具有1至20个碳原子的以下基团：饱和的或者不饱和的烷基、环烷基、杂环烷基或者醚基，这些基团任选被至少一个选自以下的基团取代:·具有1至20个碳原子的烷基、·具有3至20个碳原子的芳基或者杂芳基,·具有3至20个碳原子的环烷基或者杂环烷基,·羟基,·具有1至20个碳原子的羰基或者羧基,·环氧基,·-O-R4基团，其中R4为H、具有1至6个碳原子的烷基、具有3至12个碳原子的芳基、糖基或者氨基酰基，·-O-CO-R5基团，其中R5为具有1至6个碳原子的烷基、具有3至12个碳原子的芳基或者糖基；或其药学上可接受的盐或者水合物,用于预防或者治疗个体中的与线粒体功能障碍相关联的疾病。本专利技术还涉及具有下式(I)的式(A)化合物或其药学上可接受的盐或者水合物，其用于预防或者治疗与线粒体功能障碍相关联的疾病:其中:-a表示双键或者环氧基，以及-R1表示-H或者下式的核糖基:其中:·R6表示-H；-O-R9或者-O-CO-R9，其中R9为H、具有1至6个碳原子的烷基或者具有3至12个碳原子的芳基；·R7表示-H；-O-R10或者-O-CO-R10，其中R10为H、具有1至6个碳原子的烷基或者具有3至12个碳原子的芳基；脱氧核糖核酸基团；或者核糖核酸基团；·R8表示-H；-O-R11或者-O-CO-R11，其中R11为H、具有1至20个碳原子的烷基或者具有3至20个碳原子的芳基；磷酸基团；二磷酸基团；三磷酸基团；脱氧核糖核酸基团；或者核糖核酸基团；-R2和R3，其相同或者不同，表示-O-R4，其中R4为H、具有1至6个碳原子的烷基、具有3至12个碳原子的芳基、糖基或者氨基酰基；或者-O-CO-R5，其中R5为具有1至6个碳原子的烷基、具有3至12个碳原子的芳基或者糖基。在本专利技术的实施方案中，如上所定义使用的式(A)化合物，具体为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或者水合物与至少一种用于预防或者治疗与线粒体功能障碍相关联的疾病的另外的化合物联合。本专利技术还涉及药物组合物，其包含如上所定义的式(A)化合物，具体为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或者水合物作为活性物质，任选地与至少一种药学上可接受的赋形剂或者媒介物组合，用于预防或者治疗与线粒体功能障碍相关联的疾病。在本专利技术的实施方案中，如上所定义的药物组合物还包含至少一种用于预防或者治疗与线粒体功能障碍相关联的疾病的另外的化合物。本专利技术还涉及药物组合物，其包含如上所定义的式(A)化合物，具体为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或者水合物作为活性物质，还包含至少一种用于预防或者治疗与线粒体功能障碍相关联的疾病的另外的化合物，任选地与至少一种药学上可接受的赋形剂或者媒介物组合。本专利技术还涉及产品，其包含:-如上所定义的式(A)化合物，具体为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或者水合物，-至少一种用于预防或者治疗与线粒体功能障碍相关联的疾病的另外的化合物,作为组合制剂，同时地、分开地或者顺序地用于预防或者治疗个体中的与线粒体功能障碍相关联的疾病。本专利技术还涉及膳食补充剂，其包含如上所定义的式(A)化合物，具体为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或者水合物，用于降低与线粒体功能障碍相关联的疾病的风险。在本专利技术的实施方案中，如上所定义的膳食补充剂任选地包含另外的化合物，其优选选自维生素、矿物质、脂肪酸、氨基酸和抗氧化剂。本专利技术还涉及用于预防或者治疗个体中的与线粒体功能障碍相关联的疾病的方法，其包括向个体给药有效量的如上所定义的式(A)化合物，具体为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或者水合物。在本专利技术的实施方案中，如上所定义的方法还包括给药至少一种用于预防或者治疗与线粒体功能障碍相关联的疾病的化合物。本专利技术还涉及如上所定义的式(A)化合物，具体为式(I)化合物的用途，其用于制备药物，所述药物预期用于预防或者治疗个体中的与线粒体功能障碍相关联的疾病。在本专利技术的实施方案中，如上所定义的药物还包含至少一种用于预防或者治疗与线粒体功能障碍相关联的疾病的化合物。具体实施方式式(A)化合物如上所定义的式(A)化合物，具体为式(I)化合物，可由本领域技术人员容易地化学合成，如以下文献中所具体描述：Barnett&Grubb(2000),Tetrahedron56:9本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式(A)的化合物或其药学上可接受的盐或者水合物,式(A)的化合物为:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.30 EP 16306094.01.下式(A)的化合物或其药学上可接受的盐或者水合物,式(A)的化合物为:其中:-R1表示-H或者下式的核糖基:其中:·R6表示-H；-O-R9或者-O-CO-R9，其中R9为H、具有1至6个碳原子的烷基或者具有3至12个碳原子的芳基；·R7表示-H；-O-R10或者-O-CO-R10，其中R10为H、具有1至6个碳原子的烷基或者具有3至12个碳原子的芳基；脱氧核糖核酸基团；或者核糖核酸基团；·R8表示-H；-O-R11或者-O-CO-R11，其中R11为H、具有1至20个碳原子的烷基或者具有3至20个碳原子的芳基；磷酸基团；二磷酸基团；三磷酸基团；脱氧核糖核酸基团；或者核糖核酸基团；-R12表示具有1至20个碳原子的以下基团：饱和的或者不饱和的烷基、环烷基、杂环烷基或者醚基，这些基团任选被至少一个选自以下的基团取代:·具有1至20个碳原子的烷基，·具有3至20个碳原子的芳基或者杂芳基,·具有3至20个碳原子的环烷基或者杂环烷基,·羟基,·具有1至20个碳原子的羰基或者羧基,·环氧基,·-O-R4基团，其中R4为H、具有1至6个碳原子的烷基、具有3至12个碳原子的芳基、糖基或者氨基酰基，·-O-CO-R5基团，其中R5为具有1至6个碳原子的烷基、具有3至12个碳原子的芳基或者糖基；其用于预防或者治疗个体中的与线粒体功能障碍相关联的疾病。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或者水合物，其中所述式(A)化合物具有下式(I):其中:-a表示双键或者环氧基，以及-R1表示-H或者下式的核糖基:其中:·R6表示-H；-O-R9或者-O-CO-R9，其中R9为H、具有1至6个碳原子的烷基或者具有3至12个碳原子的芳基；·R7表示-H；-O-R10或者-O-CO-R10，其中R10为H、具有1至6个碳原子的烷基或者具有3至12个碳原子的芳基；脱氧核糖核酸基团；或者核糖核酸基团；·R8表示-H；-O-R11或者-O-CO-R11，其中R11为H、具有1至20个碳原子的烷基或者具有3至20个碳原子的芳基；磷酸基团；二磷酸基团；三磷酸基团；脱氧核糖核酸基团；或者核糖核酸基团；-R2和R3，其相同或者不同，表示-O-R4，其中R4为H、具有1至6个碳原子的烷基、具有3至12个碳原子的芳基、糖基或者氨基酰基；或者-O-CO-R5，其中R5为具有1至6个碳原子的烷基、具有3至12个碳原子的芳基或者糖基。3.根据权利要求1或者2的化合物或其药学上可接受的盐或者水合物，其中:-R2和R3，其相同或者不同，表示-OH、-O-甘露糖基、-O-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A丹钦，A塞科夫斯卡，P加尼尔，
申请(专利权)人：AMA生物制药公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR