一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，该方法首先以氯霉素与琥珀酸酐为原料制备琥珀酸氯霉素，然后与乙醇胺制备得琥珀酸胺氯霉素，琥珀酸胺氯霉素经过酸化处理得到高纯度的琥珀酸氯霉素单酯；再琥珀酸氯霉素单酯及异辛酸钠为原料制备琥珀酸钠氯霉素。本发明专利技术采用简单易得的制备过程，直接制备得到琥珀酸钠氯霉素，所得产品纯度高、收率高；可以直接使用，简化了使用过程、具有更好的使用效果，具有很好的应用前景。本发明专利技术为工业化制备琥珀酸钠氯霉素提供了可靠的方法，具有原料易得，反应条件温和，时间短，溶剂可回收，操作设备简单易行等优点，产品收率达80％以上，高效液相色谱和紫外可见分光光度计含量测定高达99％以上。

A synthetic method of sodium succinate and chloramphenicol

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法
本专利技术属于药物合成
具体涉及一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法。
技术介绍
氯霉素是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素，为广谱抗菌素，能够通过抑制细菌蛋白质合成而产生抑菌作用，对大多数革兰氏阴性和阳性细菌有效,特别是对伤寒、副伤寒杆菌作用最强；对流感杆菌、百日咳杆菌、痢疾杆菌的作用亦强，对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌也有抑制作用。但是氯霉素对骨髓具有较强毒性，直接使用则会对人体造成较大的危害。因此对氯霉素的结构改造与活性关系的研究引起了普遍关注，以寻找对骨髓毒性较低的氯霉素衍生物；研究表明，改变氯霉素的侧链和苯环上对位取代基均不影响其活性、且能够避免氯霉素直接使用对人体造成的危害。琥珀酸氯霉素是改造较成功的氯霉素衍生物之一，琥珀酸氯霉素经过与钠盐混合得到的琥珀酸钠氯霉素，具有很好的抗菌作用，在医药领域得到了广泛的发展。现有技术中有关琥珀酸氯霉素的合成已有相关文献报道。姜华等以琥珀酸酐和氯霉素为原料、吡啶为催化剂，在80℃条件下反应合成琥珀酸氯霉素。该方案中温度过高，导致产物中的杂质氯霉素琥珀酸二酯的含量较高，该方案中吡啶难以除去，吡啶及产生的杂质均造成后期对产品的提纯处理很难、且程序复杂；文铭孝等以琥珀酸酐和氯霉素为原料、按照摩尔比为1：2的用量制备琥珀酸氯霉素，该方案中原料量较少时难以制备复合要求的产品，但在氯霉素大大过量的条件下，不仅浪费原料也导致生成的琥珀酸氯霉素单酯继续与氯霉素反应，后期纯化时不宜除去，无法实现大规模的工业化生产；公开号为CN201310125454的申请文件，记载的方案中以琥珀酸酐和氯霉素为原料、丙酮为溶剂、吡啶做催化剂，在60℃条件下反应30分钟得到了琥珀酸氯霉素单酯，该反应时间短，但是短时间内其原料反应量很少、生成产物量少，明显降低了原料的使用率、不符合要求；而且随着反应时间的延长，其中产生二酯杂质较多，无法纯化。现有技术大多数均制备得到琥珀酸氯霉素，在制备针剂时将琥珀酸氯霉素与碳酸钠按一定比例混合得到琥珀酸钠氯霉素进行使用，该过程中两者混合时，得到的琥珀酸钠氯霉素在弱碱性条件下极不稳定，两个同分异构体会发生相互转化、同时也会产生新的杂质，且碱性较强或温度较高时均会导致水解，即该种方式不仅有混合处理过程中的弊端，且很容易造成琥珀酸氯霉素的水解及转化，大大降低了琥珀酸氯霉素的使用效率，造成原料的严重浪费。
技术实现思路
本专利技术针对的技术问题为：现有技术中，制备琥珀酸氯霉素的工艺大多均存在原料损失大、纯化不彻底、纯度低等缺陷；且几乎没有关于直接制备琥珀酸钠氯霉素的工艺报道，极少记载有直接制备得到琥珀酸钠氯霉素的成品。均是在制备针剂时将琥珀酸氯霉素与碳酸钠按一定比例混合得到琥珀酸钠氯霉素进行使用，该过程中两者混合时，得到的琥珀酸钠氯霉素在弱碱性条件下极不稳定，两个同分异构体会发生相互转化、同时也会产生新的杂质，且碱性较强或温度较高时均会导致水解，即该种方式不仅有混合处理过程中的弊端，且很容易造成琥珀酸氯霉素的水解及转化，大大降低了琥珀酸氯霉素的使用效率，造成原料的严重浪费。针对上述问题，本专利技术提供了一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，具有原料易得，反应条件温和，时间短，溶剂可回收，操作设备简单易行等优点。该工艺直接制备得到琥珀酸钠氯霉素，产品收率达80％以上，高效液相色谱和紫外可见分光光度计含量测定高达99％以上。本专利技术是通过以下技术方案实现的一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，该方法包括以下步骤：(1)首先以氯霉素与琥珀酸酐为原料，在溶剂及催化剂存在下进行反应，反应完成后、对反应液进行旋蒸处理，然后再进行溶解、洗涤、干燥、旋蒸，即得到琥珀酸氯霉素粗品；(2)以步骤(1)得到的琥珀酸氯霉素粗品及乙醇胺为原料，在溶剂中进行反应，反应完成后，将得到的反应液于室温下静置析晶、抽滤，即得到琥珀酸胺氯霉素粗品；(3)将步骤(2)得到的琥珀酸胺氯霉素于无水甲醇中进行回流打浆处理，抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素白色粉末；将琥珀酸胺氯霉素白色粉末加入到乙酸乙酯中，调节pH值至5～6，然后进行分液、洗涤、干燥、旋蒸，即得到琥珀酸氯霉素单酯；(4)以步骤(3)得到的琥珀酸氯霉素单酯及异辛酸钠为原料，在溶剂中进行反应；反应完成后，对得到的反应液依次进行析晶、抽滤、洗涤处理，干燥至恒重，即得到琥珀酸钠氯霉素。所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，该方法包括以下步骤：(1)琥珀酸氯霉素粗品的制备A：取氯霉素在溶剂中溶解、混合均匀，然后在0～30℃条件下依次加入催化剂和琥珀酸酐(固体)，完全加入后恒温反应3.5～6小时，反应完成后、调节溶液的pH值为6～7，然后旋蒸至得到粘稠油状物；B：在步骤A得到的粘稠油状物质中加入乙酸乙酯进行溶解，然后对溶液进行洗涤、分液，收集有机相，对有机相进行干燥、旋蒸处理，得到粘稠物琥珀酸氯霉素粗品；(2)琥珀酸胺氯霉素的制备C：在步骤B得到的粘稠物琥珀酸氯霉素粗品中加入无水乙醇、溶解搅拌均匀，在0℃条件下向其中滴加乙醇胺的乙醇溶液、调节溶液的pH值为8～9；乙醇胺的乙醇溶液滴加完毕后，在0℃条件下反应1.8～2.5小时，然后恢复至室温、静置析晶4～6小时、抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素粗品；D：将步骤(2)得到的琥珀酸胺氯霉素粗品加入无水甲醇中，65～75℃条件下回流3～4小时，回流完成后趁热抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素的白色粉末(琥珀酸胺氯霉素精品)；(3)琥珀酸氯霉素单酯的制备E：在步骤D得到的琥珀酸胺氯霉素白色粉末加入乙酸乙酯中，并调节溶液的pH值为5～6、搅拌1～1.5小时，然后进行分液、收集乙酸乙酯有机相，对有机相进行洗涤、干燥、旋蒸即可得到琥珀酸氯霉素单酯；(4)琥珀酸钠氯霉素的制备F：将步骤(3)得到的琥珀酸氯霉素单酯置于溶剂中溶解、混合均匀，然后滴加异辛酸钠的异丙醇溶液，滴加完毕后室温条件下反应过夜；反应完成后，将得到的反应液进行析晶处理，析晶后抽滤、洗涤、干燥至恒重即得到琥珀酸钠氯霉素。所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，步骤(1)所述氯霉素与溶剂的质量体积比为1g：(5～7)ml；所述氯霉素与琥珀酸酐的摩尔比为1：(1.1～1.8)；所述氯霉素与催化剂的质量体积比为1g：(0.1～0.5)ml；优选的，所述的溶剂为丙酮或四氢呋喃，所述的催化剂为三乙胺或N,N二甲基吡啶。所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，步骤(1)所述琥珀酸酐在加入时分三批加入，每间隔半小时加入一次；反应3.5～6小时后，采用4mol/L的盐酸进行淬灭反应、并调节溶液的pH值为6～7；步骤B所述的粘稠油状物质在乙酸乙酯中溶解后，依次采用水洗、饱和食盐水洗，洗涤完成后分液得到乙酸乙酯相，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸去除溶剂得到粘稠物。所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，步骤(2)所述反应所用氯霉素与乙醇胺的乙醇溶液的质量体积比为1g：(0.2～0.5)ml。所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，所述乙醇胺的乙醇溶液中乙醇胺的体积分数为20～50％。其中的步骤(2)还可以包括，将析晶抽滤后得到的琥珀酸胺氯霉素粗品滤饼采用无水乙醇进行淋洗，淋洗完成后、于50～60℃条件下鼓风干燥至恒重。所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，步骤D所述琥珀酸胺氯霉素粗品与无水甲醇的质量体积比为1：(3～5)ml。所述的琥珀酸钠本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)首先以氯霉素与琥珀酸酐为原料，在溶剂及催化剂存在下进行反应，反应完成后、对反应液进行旋蒸处理，然后再进行溶解、洗涤、干燥、旋蒸，即得到琥珀酸氯霉素粗品；(2)以步骤(1)得到的琥珀酸氯霉素粗品及乙醇胺为原料，在溶剂中进行反应，反应完成后，将得到的反应液于室温下静置析晶、抽滤，即得到琥珀酸胺氯霉素粗品；(3)将步骤(2)得到的琥珀酸胺氯霉素于无水甲醇中进行回流打浆处理，抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素白色粉末；将琥珀酸胺氯霉素白色粉末加入到乙酸乙酯中，调节pH值至5～6，然后进行分液、洗涤、干燥、旋蒸，即得到琥珀酸氯霉素单酯；(4)以步骤(3)得到的琥珀酸氯霉素单酯及异辛酸钠为原料，在溶剂中进行反应；反应完成后，对得到的反应液依次进行析晶、抽滤、洗涤处理，干燥至恒重，即得到琥珀酸钠氯霉素。

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)首先以氯霉素与琥珀酸酐为原料，在溶剂及催化剂存在下进行反应，反应完成后、对反应液进行旋蒸处理，然后再进行溶解、洗涤、干燥、旋蒸，即得到琥珀酸氯霉素粗品；(2)以步骤(1)得到的琥珀酸氯霉素粗品及乙醇胺为原料，在溶剂中进行反应，反应完成后，将得到的反应液于室温下静置析晶、抽滤，即得到琥珀酸胺氯霉素粗品；(3)将步骤(2)得到的琥珀酸胺氯霉素于无水甲醇中进行回流打浆处理，抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素白色粉末；将琥珀酸胺氯霉素白色粉末加入到乙酸乙酯中，调节pH值至5～6，然后进行分液、洗涤、干燥、旋蒸，即得到琥珀酸氯霉素单酯；(4)以步骤(3)得到的琥珀酸氯霉素单酯及异辛酸钠为原料，在溶剂中进行反应；反应完成后，对得到的反应液依次进行析晶、抽滤、洗涤处理，干燥至恒重，即得到琥珀酸钠氯霉素。2.根据权利要求1所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)琥珀酸氯霉素粗品的制备A：取氯霉素在溶剂中溶解、混合均匀，然后在0～30℃条件下依次加入催化剂和琥珀酸酐(固体)，完全加入后恒温反应3.5～6小时，反应完成后、调节溶液的pH值为6～7，然后旋蒸至得到粘稠油状物；B：在步骤A得到的粘稠油状物质中加入乙酸乙酯进行溶解，然后对溶液进行洗涤、分液，收集有机相，对有机相进行干燥、旋蒸处理，得到粘稠物琥珀酸氯霉素粗品；(2)琥珀酸胺氯霉素的制备C：在步骤B得到的粘稠物琥珀酸氯霉素粗品中加入无水乙醇、溶解搅拌均匀，在0℃条件下向其中滴加乙醇胺的乙醇溶液、调节溶液的pH值为8～9；乙醇胺的乙醇溶液滴加完毕后，在0℃条件下反应1.8～2.5小时；然后恢复至室温、静置析晶4～6小时、抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素粗品；D：将步骤(2)得到的琥珀酸胺氯霉素粗品加入无水甲醇中，65～75℃条件下回流3～4小时，回流完成后趁热抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素的白色粉末；(3)琥珀酸氯霉素单酯的制备E：在步骤D得到的琥珀酸胺氯霉素白色粉末加入乙酸乙酯中，并调节溶液的pH值为5～6、搅拌1～1.5小时，然后进行分液、收集乙酸乙酯有机相，对有机相进行洗涤、干燥、旋蒸即可得到琥珀酸氯霉素单酯；(4)琥珀酸钠氯霉素的制备F：将步骤(3)得到的琥珀酸氯霉素单酯置于溶剂中溶解、混合均匀，然后滴加异辛酸钠的异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐元，高永超，徐贡杰，朱仁英，徐培明，
申请(专利权)人：郑州明泽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41