恢复肿瘤酸化T细胞的功能制造技术

提供了恢复酸化T细胞功能的方法和组合物。所述方法包括向T细胞施用脲酶。组合物包含脲酶。

Recovery of the function of acidified T cells in tumors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】恢复肿瘤酸化T细胞的功能专利
本专利技术涉及功能失调的免疫。更具体地，本专利技术在某些方面涉及恢复酸化T细胞的功能。专利技术背景已经研究了参与癌症生长的肿瘤微环境。国际专利申请公开第WO2004/009112号描述了用于抑制哺乳动物对象中癌细胞生长的药物组合物和方法。该组合物包括脲酶，并且与其相关的有效增强酶向癌细胞递送的化学实体(当向对象施用该组合物时)。还公开了增强弱碱性抗肿瘤化合物有效性的方法，评估对象中实体瘤的存在、大小或状况的方法，以及用于治疗对象的癌症的基因治疗组合物。加拿大专利申请第2,493,282号描述了类似的组合物和方法。国际专利申请公开第WO2014/165985号描述了具有治疗和诊断用途的抗体-脲酶缀合物。国际专利申请公开第WO2016/116907号描述了包含基本上不含未缀合的脲酶的抗体-脲酶缀合物的药物组合物。这些上述申请中没有一个描述了T细胞的治疗或显示对接受治疗的对象的免疫系统的任何影响。国际专利申请公开第WO2016/090219号描述了抑制抗原呈递细胞中的溴区结构域蛋白以展示免疫抑制性分子PD-L1的较低表达来恢复耐受性T细胞的应性。Pilon-Thomas等人(CancerRes，2016,76：1381-1390)描述了用碳酸氢盐单一疗法中和肿瘤酸性损害了小鼠中一些癌症类型的生长，其中它与T细胞浸润增加相关。此外，将碳酸氢盐疗法与抗CTLA-4、抗PD-1或过继性T细胞转移组合在多个模型中改善了抗肿瘤应答。需要替代疗法来克服或减轻现有技术的至少一些缺陷和/或为公众提供疗法的有用选择。专利技术概述恢复T细胞的功能将有助于免疫系统的修复及其在癌症中的作用。此外，免疫应答的修复有助于治疗诸如实体瘤的肿瘤。通过靶向T细胞，可以间接治疗肿瘤。根据一方面，存在用于恢复/重新激活由实体肿瘤生长负面影响的T细胞功能的方法。在一些方面，负面影响是由实体瘤酸化提供的。根据一方面，提供了恢复功能/重新激活酸化T细胞的方法，该方法包括向所述T细胞施用脲酶。在一些方面，该方法还可以包括向癌细胞施用脲酶以降低PD-L1表达，从而减少/最小化对T细胞功能的负面影响。在一些方面，脲酶降低了T细胞上PD-1的表达。根据一方面，提供了恢复功能/重新激活T细胞的方法，该方法包括施用脲酶以降低肿瘤细胞上的PD-L1表达，从而恢复/重新激活T细胞功能。在一些方面，癌细胞对pH敏感。在一方面，恢复功能包括增加细胞因子的产生。在一方面，细胞因子包含IL-2。在一方面，T细胞相对于生理pH是酸化的。在一方面，T细胞的pH小于约7.2，诸如7.1、7.0、6.9或6.8。在一方面，T细胞被乳酸盐酸化。在一方面，乳酸盐由实体瘤产生。在一方面，T细胞在存在天然的或施用的尿素的情况下。在一方面，T细胞表达PD-1，任选地，与非酸化T细胞相比，T细胞以高于正常水平的水平表达PD-1。在一方面，脲酶与靶向部分缀合。在一方面，靶向部分是抗体。在一方面，抗体特异性针对肿瘤相关抗原。在一方面，肿瘤相关抗原是CEACAM6。在一方面，抗体是AFAIKL2抗体或2A3抗体。在一方面，T细胞表达PD-1。在一方面，脲酶抑制PD-1表达和/或激活。在一方面，该方法还包括施用活性剂。在一方面，活性剂是PD-1抑制剂、化学治疗剂、放射物、激素或细胞因子(诸如IL-2)。在一方面，该方法还包括施用免疫疗法，诸如过继性T细胞疗法。在一方面，以足以将所述酸化T细胞附近的pH增加至生理水平(诸如7.2)的量施用脲酶。在一方面，以足以降低T细胞上的PD-1表达的量施用脲酶。在一方面，以不会引起显著的T细胞死亡或伤害的量施用脲酶。根据一方面，提供了使经受酸化条件的T细胞的IL-2产生正常化的方法，所述方法包括向所述T细胞施用脲酶。根据一方面，提供了抑制乳酸盐诱导的T细胞对肿瘤细胞的耐受性的方法，所述方法包括向所述T细胞施用脲酶。根据一方面，提供了治疗癌症的方法，所述方法包括选择患有CEACAM6+和/或PD-L1+癌症的对象并向所述对象施用脲酶。根据一方面，提供了增加对CEACAM6+和/或PD-L1+癌症的免疫应答的方法，所述方法包括向包含CEACAM6+和/或PD-L1+癌症的对象施用脲酶。根据一方面，提供了增加T细胞浸润到实体瘤中的方法，其包括：向所述T细胞施用脲酶。在一方面，恢复功能包括增加细胞因子的产生。在一方面，细胞因子包含IL-2。在一方面，T细胞相对于生理pH是酸化的。在一方面，T细胞的pH小于约7.2，诸如7.1、7.0、6.9或6.8。在一方面，T细胞被乳酸盐酸化。在一方面，乳酸盐由实体瘤产生。在一方面，T细胞在存在天然的或施用的尿素的情况下。在一方面，T细胞表达PD-1，任选地，与非酸化T细胞相比，T细胞以高于正常水平的水平表达PD-1。在一方面，脲酶与靶向部分缀合。在一方面，靶向部分是抗体。在一方面，抗体特异性针对肿瘤相关抗原。在一方面，肿瘤相关抗原是CEACAM6。在一方面，抗体是AFAIKL2抗体或2A3抗体。在一方面，T细胞表达PD-1。在一方面，脲酶抑制PD-1表达和/或激活。在一方面，该方法还包括施用活性剂。在一方面，活性剂是PD-1抑制剂、化学治疗剂、放射物、激素或细胞因子(诸如IL-2)。在一方面，该方法与免疫疗法(诸如过继性T细胞疗法)结合。在一方面，以足以将酸化T细胞附近的pH增加至的生理水平(诸如7.2)的量施用脲酶。在一方面，以足以降低T细胞上的PD-1表达的量施用脲酶。在一方面，以不会引起显著的T细胞死亡或伤害的量施用脲酶。根据一方面，提供了包含脲酶和PD-1抑制剂的组合物。根据一方面，提供了组合物，其包含脲酶和PD-1抑制剂和/或PDL-1抑制剂，或由脲酶和PD-1抑制剂和/或PDL-1抑制剂组成。根据一方面，提供了组合物，其包含脲酶和T细胞，或由脲酶和T细胞组成。在一方面，该组合物用于恢复T细胞功能。在一方面，该组合物用于增加T细胞的IL-2产生。根据一方面，提供了脲酶用于恢复酸化T细胞功能的用途。根据一方面，提供了脲酶用于使经历酸化条件的T细胞的IL-2产生正常化的用途。根据一方面，提供了脲酶用于抑制乳酸盐诱导的T细胞对肿瘤细胞的耐受性的用途。根据一方面，提供了脲酶用于治疗患有CEACAM6+和/或PD-L1+癌症的对象的癌症的用途。根据一方面，提供了脲酶用于增加对CEACAM6+和/或PD-L1+癌症的免疫应答的用途。根据一方面，提供了脲酶用于增加T细胞浸润到实体瘤中的用途。从以下详细描述中，本专利技术的其他特征和优点将变得显而易见。然而，应该理解，在指示本专利技术的实施方案时的详细描述和具体实施例仅以说明的方式给出，因为从所述详细描述，在本专利技术的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见。附图描述参考附图，从以下的描述将进一步理解本专利技术，其中：图1.乳酸对Jurkat细胞增殖的影响。将Jurkat细胞(1×106个细胞/mL)在含有不同量的乳酸(3至24mM)的完全RPMI1640培养基中孵育1-3天。在台盼蓝染色后使用血细胞计数器进行细胞计数。结果表明，乳酸在浓度≥3mM时阻止Jurkat细胞增殖。当用相同浓度的HCl替换乳酸时，观察到类似的生长抑制曲线(数据未显示)。图2.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于恢复酸化T细胞功能的方法，所述方法包括向所述T细胞施用脲酶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.24 US 62/399,378;2017.09.05 US 62/554,0591.用于恢复酸化T细胞功能的方法，所述方法包括向所述T细胞施用脲酶。2.如权利要求1所述的方法，其中恢复功能包括增加细胞因子的产生。3.如权利要求2所述的方法，其中所述细胞因子包括IL-2。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述T细胞相对于生理pH是酸化的。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述T细胞的pH小于约7.2、小于约7.1、小于约7.0、小于约6.9、或小于约6.8。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述T细胞被乳酸盐酸化。7.如权利要求6所述的方法，其中乳酸盐由实体瘤产生。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述T细胞在存在天然的或施用的尿素的条件下。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述T细胞表达PD-1，任选地，与非酸化T细胞相比，所述T细胞以高于正常水平的水平表达PD-1。10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述脲酶与靶向部分缀合。11.如权利要求10所述的方法，其中靶向部分是抗体。12.如权利要求11所述的方法，其中所述抗体特异性针对肿瘤相关抗原。13.如权利要求12所述的方法，其中所述肿瘤相关抗原是CEACAM6。14.如权利要求13所述的方法，其中所述抗体是AFAIKL2抗体或2A3抗体。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述T细胞表达PD-1。16.如权利要求15所述的方法，其中所述脲酶抑制PD-1表达和/或激活。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述脲酶抑制癌细胞上的PD-L1表达。18.如权利要求17所述的方法，其中所述癌细胞是酸敏感的。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其还包括施用活性剂。20.如权利要求19所述的方法，其中所述活性剂是PD-1抑制剂、化学治疗剂、放射物、激素、诸如IL-2的细胞因子，以及它们的组合。21.如权利要求1至20中任一项的方法，其与诸如过继性T细胞疗法的免疫疗法结合。22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中以足以将所述酸化T细胞附近的pH增加至诸如7.2的生理水平的量施用所述脲酶。23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中以足以降低所述T细胞上的PD-1表达的量施用所述脲酶。24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中以不会引起显著的T细胞死亡或伤害的量施用所述脲酶。25.使经受酸化条件的T细胞的IL-2产生正常化的方法，所述方法包括向所述T细胞施用脲酶。26.抑制乳酸盐诱导的T细胞对肿瘤细胞的耐受性的方法，所述方法包括向所述T细胞施用脲酶。27.治疗癌症的方法，所述方法包括选择患有CEACAM6+和/或PD-L1+癌症的对象并向所述对象施用脲酶。28.增加对CEACAM6+和/或PD-L1+癌症的免疫应答的方法，所述方法包括向包含CEACAM6+和/或PD-L1+癌症的对象施用脲酶。29.增加T...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄华友，田保民，金·加斯帕，玛尼·黛安·乌格，斯文·格罗曼，巢立文，
申请(专利权)人：赫利克斯生物药品公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA