依西美坦用于治疗胃癌的用途制造技术

以不可逆的类固醇类芳香环酶抑制剂如依西美坦与其衍生物治疗胃癌。此方法可还包含鉴定个人是否患有胃癌与/或需要依西美坦治疗的前置步骤，与/或监测胃癌或其生物标记状态的后续步骤。

The use of exemestane in the treatment of gastric cancer

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】依西美坦用于治疗胃癌的用途专利技术人：马文隆，中国台湾台中市申请人/受让人：中国医药大学，40402中国台湾台中市学士路91号优先权：美国第62/380,415号临时案；申请日2016年8月27日；确认号1032
技术介绍
胃癌(Gastriccancer，GCa)是全球第三大死因。胃癌如此高的死亡率是由于延迟诊断[1]以及缺乏有效的辅助治疗剂[2]。癌症末期的病患接受胃切除术的预后及存活率非常的差，五年存活率只有30％[3]。然而，对于癌症早期的患者来说。接受化学治疗的效果也是有限的[4、5]。一个关于胃癌患者接受手术或化学治疗的综合分析评论指出现有的标准治疗方法的功效有限[6]。因此，找出新颖的胃癌治疗策略非常重要。胃癌患者主要为男性[7]，但是涉及性别因素的研究尚未有定论。一个关于如生殖年龄、卵巢切除手术、哺乳、怀孕、更年期年龄等女性因素的流行病学调查推测雌激素会抑制胃癌发生率[8-10]，同时一个大规模的调查(1299名患者)则指出女性因素导致胃癌存活率差，且男性因素增加胃癌患者术后存活率[11]。另外，黄体激素受体(PR)在胃癌组织中表现量显著增加[12]，虽然血清黄体激素的表现量与胃癌的发生并无关连[13]。再者，血清睪固酮的表现量在胃癌复发时显著降低[14]，且低睪固酮表现量与术后并发症有关[15]。类固醇生成的最初过程始于将胆固醇转为孕烯醇酮。细胞外摄入被认为是主要的细胞胆固醇来源[16]。脂蛋白，一种脂质载体通过脂蛋白受体被细胞吞噬，是提供胆固醇进入细胞的主要路径。一些报导指出在脂蛋白-胆固醇循环与胃癌之间具有连结：通常在胃癌病变处可以观察到富含胆固醇的脂肪颗粒；脂蛋白受体在胃癌或亲代粘膜中表现[17]；且脂蛋白负荷量可能影响胃癌发展[18]。在所有脂蛋白中，低密度脂蛋白与高密度脂蛋白是血液循环中主要的胆固醇载体，且高密度蛋白-胆固醇可能是胃癌的风险因数[19]。为了分析患者中的L/R途径到类固醇生成，利用生存分析网页介面(柯普兰-迈耶生存曲线)测试在胃癌存活中的候选基因与计算在具有医疗迫切需求的胃癌患者中基因簇的重要性。此策略利用线上互补DNA微阵列资料库大量分析来预测在合适有力族群中的结果并提供一个可行又不偏不倚且扩及全基因的方法来分析癌症发展中的基因[20、21]。我们也揭露了一个基于抑制基因CYP19A1的全新胃癌治疗法。
技术实现思路
本专利技术的一方面是提供利用一种不可逆的类固醇类芳香环酶抑制剂：依西美坦(1,4-二烯-3,17-二酮-6-甲基雄烷)治疗胃癌的方法与组合物。本专利技术的另一方面是提供一种治疗胃癌的方法，包含给予有需求的个人上述的依西美坦。在实施例中：-此方法还包含鉴定个人是否患有胃癌与/或需要依西美坦治疗的前置步骤；-此方法还包含监测胃癌或其生物标记状态的后续步骤，例如雄激素受体(AR)、黄体激素受体(PR)、雌激素受体1(ERα、ESR1)，与雌激素受体2(ERβ、ESR2)；-胃癌为人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性；-个人为胃切除术患者；与/或-个人为不宜接受胃切除术者。本专利技术的一方面提供一种使用依西美坦于制造治疗胃癌的药物。本专利技术的再一方面是提供一种治疗胃癌的医药组合物与/或标记，包含依西美坦，以及可选的不同的胃癌药物，例如5-氟尿嘧啶(5-FU，fluorouracil)或其类似物卡培他滨(capecitabine)、卡莫司汀(BCNU，carmustine)、司莫司汀(semustine，甲基-CCNU)、阿霉素(doxorubicin)、丝裂霉素C(mitomycinC)、顺铂(cisplatin)与克癌易(taxotere)，较佳为单位剂量形式。本专利技术的医药组合物可以任何适合的给药途径给予，包含以口服、鼻腔、直肠、阴道内、肠外、脑池内、以及局部包含口腔或舌下方式给予粉类、软膏或药水。较佳的给药路径为口服与肠外。本专利技术包括在此叙述的特定实施方式的所有组合，亦即每一组合已被详尽描述。附图说明图1为依西美坦与5-氟尿嘧啶协同抑制胃癌细胞生长。具体实施方式以下实施例并非限定而是仅为代表本专利技术的各方面与特征。连结胃癌发展过程中的脂蛋白/受体路径与类固醇生成以柯普兰-迈耶生存分析法做为平台来评估在胃癌发展过程中的基因表现。性别无差异化之下衡量性类固醇激素核受体表现在所有胃癌患者的五年总存活率中的重要性。四种主要核受体，包含AR(雄激素受体)、PR(黄体激素受体)、ESR1(雌激素受体1、ERα)，与ESR2(雌激素受体2、ERβ)，皆为胃癌发展启动子。每一个受体的风险比(HR)为：AR是1.42(1.18-1.72；p＝2.2e-04)，PR是1.61(1.3-1.99；p＝1.4e-05)，ESR1是1.56(1.28-1.89；p＝6.5e-06)，以及ESR2是1.58(1.32-1.89；p＝3.4e-07)。因此，不论性别或血清激素含量，四种核受体为独立的胃癌预后标记。为了确定L/R路径是否参与影响胃癌五年存活率，衡量LDLR、LRP6(LDLR相关蛋白6)[26]、SR-B1(清道夫受体-B1，HDL受体[22])与LPL(脂蛋白脂酶)与五年总存活率的相关性。每一个受体风险比为：LDLR是1.23(1.04-1.47；p＝0.018)，LRP6是2.1(1.72-2.57；p＝6.9e-14)，2(1.61-2.48；p＝1.5e-10)与LPL是1.38(1.16-1.65；p＝3.8e-04)。这显示了胆固醇通过L/R路径进入胃癌细胞以帮助癌症发展。由于黄体激素受体(PR)是一种胃癌发展的独立启动子，且L/R路径提升了细胞胆固醇含量以促进胃癌，因此检测在胃癌五年总存活率中类固醇酶对黄体激素的影响。基因CYP11A1(将类固醇转换为孕烯醇酮)、基因CYP17(将孕烯醇酮转换为17α-羟基孕烯醇酮与二羟基表雄酮(DHEA))、基因HSD3B1(将孕烯醇酮转换为黄体激素，将17α-羟基孕烯醇酮转换为17α-羟基黄体激素，二羟基表雄酮转换为雄烯二酮，以及将雄烯二醇转换为睪固酮)、以及基因HSD17B1(将去氢表雄酮转换为雄烯二醇)参与黄体激素生成。因此这四种酶被调控且全被认为是胃癌发展的启动子。风险比为基因CYP11A1是1.36(1.14-1.64；p＝8.9e-04)，基因CYP17是1.47(1.22-1.77；p＝5.5e-05)，基因HSD3B1是1.67(1.4-1.99；p＝9.3e-09)，以及基因HSD17B1是1.24(1.04-1.48；p＝0.014)。这些数据显示黄体激素生成酶是胃癌发展的启动子。性贺尔蒙由孕烯醇酮转换为雄烯二醇与转换为睪固酮的病理转换是有利胃癌发展的生化过程。检测影响雄烯二醇或睪固酮转换为雌二醇(雌激素的活化态；基因CYP19A1)与睪固酮转换为双氢睪酮(DHT，雄激素的活化态，基因SRD5A1)的关键酶。以此连结胃癌中的配体与受体功能。基因CYP19A1风险比为1.92(1.57-2.34；p＝1.1e-10)是不好的预后标记，而基因SDR5A1的风险比为0.64(0.54-0.77；p＝1.3e-06)是好的预后标记。因此，胃癌中的类固醇生成病理转换偏好为黄体激素与雌二醇生成，而非DHT。同时，这些数本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗胃癌的方法，其特征在于，包含给予有需求的个人依西美坦(1,4‑二烯‑3,17‑二酮‑6‑甲基雄烷)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.27 US 62/380,4151.一种治疗胃癌的方法，其特征在于，包含给予有需求的个人依西美坦(1,4-二烯-3,17-二酮-6-甲基雄烷)。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包含鉴定所述个人是否患有胃癌与/或需要依西美坦治疗的前置步骤。3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，还包含监测胃癌或其生物标记状态的后续步骤，例如雄激素受体(AR)、黄体激素受体(PR)、雌激素受体1(ERα、ESR1)，与雌激素受体2(ERβ、ESR2)。4.如权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于，胃癌为人类表皮生长因子受体2阴性。5.如权利要求1、2、3或4所述的方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：马文隆，
申请(专利权)人：中国医药大学，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71