4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的制剂、味道改良的制剂及其制备和使用方法技术

本公开尤其提供了包含一定量的奥替普拉晶体的组合物以及制备此类组合物的方法和使用此类组合物治疗患者的方法。还提供了味道改良的组合物。

Preparation of 4-methyl-5-(pyrazine-2-yl) -3H-1,2-dithioheterocyclic pentene-3-thione, preparation and application of flavor improvements

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的制剂、味道改良的制剂及其制备和使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年9月12日提交的印度申请号201611031045和201611031046，以及2016年10月25日提交的美国临时申请62,412,701的优先权。每份申请的全部内容，包括其说明书、权利要求和附图，都以引用方式明确地并入本文中。
本文的公开内容涉及包含化合物4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(如下式I所描绘)的新型药物组合物，以及制备和使用此类制剂的方法。该化合物也称为奥替普拉，在医学领域具有已知的用途。
技术介绍
粘膜炎是通常由癌症的化学/放射治疗引起的粘膜的疼痛性炎症和溃疡。粘膜炎典型地发生在胃肠(GI)道中，例如口腔(例如颊腔)中。口腔粘膜炎和胃肠(GI)粘膜炎是经历了诸如高剂量化学治疗、造血干细胞移植等治疗的患者常见的痛苦副作用。粘膜炎病变的特征在于粘膜破裂，导致大范围的深度溃疡。在粒细胞减少性癌症患者之中，由溃疡引起的粘膜完整性丧失导致产生通常引起败血症或菌血症的固有口腔细菌的侵入门户。在接受抗肿瘤药物治疗的患者中，超过三分之一发生某种程度的粘膜炎。在用白血病诱导治疗或用于造血干细胞骨髓移植的许多调理方案治疗的患者之中，粘膜炎的出现频率和严重程度明显更高。中度至重度的粘膜炎在几乎所有接受头颈部肿瘤放射治疗的患者中出现，并且典型地在20Gy的累积性暴露下开始出现，然后随着总剂量达到60Gy或更高而恶化。临床上，粘膜炎的发展要经历三个阶段：1.早期的疼痛性粘膜红斑，可以用局部麻醉剂或非麻醉性镇痛剂缓解。2.伴有假膜形成的疼痛性溃疡。这种强度的疼痛通常需要肠胃外麻醉性镇痛。3.自发性愈合，在停止抗肿瘤治疗之后约2-4周发生。迄今为止，粘膜炎的治疗主要是姑息治疗，注重控制疼痛和维持营养。例如，口腔粘膜炎实际上通常仅通过姑息性措施来应对，这些措施诸如改善口腔卫生情况，要么是单独改善，要么是与镇痛治疗诸如施用利多卡因相结合。此类方法的功效通常很低，因而不足以应对严重的粘膜炎病例。即便是阿片类药物，通常也不足以控制粘膜炎带来的疼痛。尽管已经提出了用于粘膜炎的各种药物疗法，但迄今为止仍然明确需要经改进的粘膜炎治疗方法。在这个背景下，奥替普拉(4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)已被认为是潜在的候选物。参见例如Fahl等人的PCT/US2001/014464(公布为WO2001085142)和Prendergast的PCT/EP2008/052969(公布为WO2008/110585)。然而，由于已知形式的奥替普拉的种种特性，奥替普拉用于治疗是不切实际的。已知奥替普拉以结晶形式存在。但迄今为止，通过重结晶奥替普拉制备的已知结晶奥替普拉制剂(参见例如WO2016207914)包含沿最长轴的长度具有不同尺寸(最高至数毫米)的奥替普拉晶体的混合物，这些晶体在水中高度不溶，并且在局部或口服施用时生物利用度很差。因此，需要具有改善特性的新型奥替普拉制剂，以治疗诸如粘膜炎之类的病症。还需要奥替普拉的新型药物组合物与新剂型。
技术实现思路
本专利技术人已惊奇地发现，通过配制包括粒度在内的晶体参数得到控制的组合物，可以改善结晶奥替普拉的特性。通过控制晶体的粒度和配制，提供了这样的奥替普拉晶体：这些晶体在水性悬浮液中具有延长的尺寸稳定性，并且与先前已知的奥替普拉形式(诸如根据WO2016207914中所公开的方法制备的重结晶奥替普拉)相比水溶性改善。例如，专利技术人已经发现，包含尺寸受控且小得多的奥替普拉晶体的制剂具有有益的特性，诸如干燥组合物形式具有极佳的稳定性，和/或能够容易地再悬浮在水性组合物中以形成基本上均匀的奥替普拉晶体分散体，这些分散体与本领域已知的其他形式的奥替普拉相比，典型地表现出明显改善的溶解度、尺寸稳定性和/或功效。另外，与重结晶奥替普拉不同，本文所公开的制剂不但可以提高谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)和/或髓过氧化物酶(MPO)在人类患者或非人动物患者体内的基因表达，还可以降低过氧化物还原酶2(PRDX2)在人类患者或非人动物患者体内的基因表达。奥替普拉晶体的新形式和新组合物具有治疗用途，例如用于治疗粘膜炎，就这一点而言，与这种重结晶奥替普拉相比，奥替普拉晶体的新形式和新组合物表现出改善的有益特性。因此，本公开提供了MHD为30nm至2000nm的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮晶体。如下文更详细描述的，术语“MHD”是粒度的量度，并且是指如通过动态光散射的累积量拟合所确定的强度平均的平均流体动力学直径(meanhydrodynamicdiameter)(Z平均值)。与先前的奥替普拉晶体形式相比，这些晶体在水溶液中具有改善的溶解度，并且当包含在药物组合物中时，提供了增加的治疗功效。本公开还提供了包含大量4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体的组合物。在某些实施方案中，这些晶体如通过动态光散射(DLS)所确定的强度平均的平均流体动力学直径(Z平均值)在30nm至2000nm范围内。(为方便起见，在本公开中，“如通过动态光散射的累积量拟合所确定的强度平均的平均流体动力学直径(meanhydrodynamicdiameter)(Z平均值)”的尺寸数据缩写为“MHD”，下文提供了可以进行DLS测量以确定MHD的精确方法。)通常，这些晶体的MHD为30nm至1200nm；更常见地为100nm至700nm，还更典型地为150nm至450nm或400nm至700nm或400nm至600nm。在某些实施方案中，这些晶体的MHD在30nm至100nm、100nm至1200nm、150nm至600nm、150nm至450nm、400nm至700nm、400nm至600nm或450nm至550nm的目标范围内。这些组合物典型地包含至少一种稳定剂，该稳定剂让晶体稳定，使得这些晶体如果在25℃的水中放置1小时至24小时的时间段(诸如1小时、6小时或24小时的时间段)，其MHD保持在100nm至2000nm的目标范围内。通常，稳定的晶体如果在25℃的水中放置约1小时至约24小时(诸如约6小时)的时间段，其MHD保持在30nm至100nm、100nm至1200nm、150nm至600nm、150nm至450nm、400nm至700nm、400nm至600nm或450nm至550nm的目标范围内。通常，稳定的晶体如果在25℃的水中放置1小时、6小时或24小时的时间段，其MHD将保持在30nm至100nm、100nm至1200nm、150nm至600nm、150nm至450nm、400nm至700nm、400nm至600nm或450nm至550nm的目标范围内。典型地，稳定剂是聚合物、表面活性剂和/或增量剂中的一种或多种。在某些实施方案中，通过稳定剂诸如聚合物和表面活性剂的组合来稳定晶体，这些稳定剂一同起到稳定晶体的作用。本公开提供了包含如本文所定义的晶体的干燥组合物与液体组合物。干燥组合物可以与水和/或另一种液体混合，以提供此类晶体的液体组合物。本公本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含一定量的4‑甲基‑5‑(吡嗪‑2‑基)‑3H‑1,2‑二硫杂环戊烯‑3‑硫酮的晶体的组合物，所述晶体的强度平均的平均流体动力学直径(Z平均值)(“MHD”)为30nm至2000nm，如通过在25℃下对所述晶体以每mL水0.01mg至0.1mg晶体的浓度在水中的悬浮液进行动态光散射而测量的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.12 IN 201611031046;2016.09.12 IN 2016110311.一种包含一定量的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体的组合物，所述晶体的强度平均的平均流体动力学直径(Z平均值)(“MHD”)为30nm至2000nm，如通过在25℃下对所述晶体以每mL水0.01mg至0.1mg晶体的浓度在水中的悬浮液进行动态光散射而测量的。2.根据权利要求1所述的包含一定量晶体的组合物，其中所述MHD为约30nm至约1200nm，优选为约100nm至约600nm，更优选为约150nm至约450nm。3.根据权利要求1或权利要求2所述的包含一定量晶体的组合物，其中所述晶体的多分散性指数(PdI)被定义为PdI＝(σ/d)2，其中σ是标准偏差，并且d是所述晶体的平均流体动力学直径(Z平均值)，所述多分散性指数为约0.10至约0.60，优选为约0.1至约0.45，更优选为约0.1至约0.35。4.根据权利要求1至3中任一项所述的包含一定量晶体的组合物，其中所述晶体在20℃下水中的溶解度为约3.5μg/ml至约8μg/ml，优选为约4.5μg/ml至约7μg/ml，更优选为约5μg/ml至约6.5μg/ml。5.一种包含根据前述权利要求中任一项所述的晶体和稳定剂的组合物，其中优选所述稳定剂包括：i)聚合稳定剂，所述聚合稳定剂选自基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物(例如，类型的聚合物，诸如Carbopol974PNF)、聚乙烯吡咯烷(例如，PVPK15或K30)、纤维素类聚合物诸如阳离子羟乙基纤维素(例如，在聚合物JR家族中)、羟丙基纤维素(HPC，例如典型地具有约80kDa分子量的HPCEF)、羟丙基甲基纤维素(HPMC，例如，在水中2％时典型地具有约3cP粘度的HMPCE3)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯HPMCAS、共聚维酮(例如PVP-VA64)、聚(环氧乙烷)、泊洛沙姆(例如，聚(环氧丙烷)和聚(环氧乙烷)共聚物)、丙烯酰胺聚合物或聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1:2:0.2(“RL”)；和/或ii)表面活性剂，所述表面活性剂选自异硬脂酸钠、鲸蜡醇、聚山梨醇酯(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80)、硬脂醇聚醚-10(Brij76)、十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)、月桂基二甲基氧化胺、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、聚乙氧基化醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇、辛苯聚醇、N,N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物、十六烷基三甲基溴化铵(HTAB)、聚氧乙烯10月桂基醚、胆汁盐(诸如脱氧胆酸钠或胆酸钠)、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚乙氧基化物、环糊精、卵磷脂、聚二甲基硅氧烷共聚醇、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA、椰油酰胺MEA、油基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、椰油酰胺丙基磷脂酰PG-二甲基氯化铵、磷酸二鲸蜡脂(磷酸双十六烷基酯)、鲸蜡硬脂醇聚醚-10磷酸酯、甲苄索氯铵、磷酸二鲸蜡脂、鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-20、BrijS10(聚乙二醇十八烷基醚，平均Mn～711)、PEG-20植物甾醇、泊洛沙姆诸如泊洛沙姆188和泊洛沙姆407(例如，“普朗尼克F-68”)、聚氧乙二醇烷基醚(例如，八乙二醇单十二烷基醚、五乙二醇单十二烷基醚，以及聚乙二醇烷基醚诸如洗涤剂)、聚氧丙二醇烷基醚、葡糖苷烷基醚(例如，癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷或辛基葡糖苷)、聚氧乙二醇烷基酚醚(例如，TritonX-100、Nonoxyol-9)、甘油烷基酯、聚氧乙二醇脱水山梨糖醇烷基酯(例如，聚山梨醇酯)、脱水山梨糖醇烷基酯、椰油酰胺和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80，也称为“吐温80”)。6.根据权利要求5所述的组合物，其还包含增量剂，其中优选所述增量剂选自聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVPK30和PVP-VA64)、纤维素类聚合物诸如HPC、HPMC、HPMCE3，海藻糖和葡聚糖类诸如葡聚糖10或葡聚糖40。7.根据权利要求5或6中任一项所述的组合物，其呈液体形式，其中所述组合物优选包含水和/或非水性溶剂。8.根据权利要求5或6所述的组合物，其呈干燥形式，其中所述组合物基本上排除了水和任何非水性溶剂。9.根据权利要求7所述的液体组合物，其中所述组合物不包含增量剂，并且其中：i)所述组合物包含基于所述液体组合物的重量计介于约1重量％至约40重量％之间的奥替普拉晶体；ii)所述组合物中的所述非溶剂组分典型地包含约1重量％至约70重量％的奥替普拉晶体；并且iii)所述组合物包含(i)约5重量％至约40重量％(基于所述组合物中的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮诸如PVP-VA64，以及基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL；和/或(ii)约10重量％至约20重量％(基于所述组合物中的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：月桂基硫酸钠、泊洛沙姆诸如普朗尼克F-68和聚山梨醇酯80。10.根据权利要求9所述的液体组合物，其中：i)所述组合物包含基于所述液体组合物的重量计介于约7重量％至约10重量％之间的奥替普拉晶体；ii)所述组合物中的所述非溶剂组分典型地包含约55重量％至约58重量％的奥替普拉晶体；iii)所述组合物包含(i)约25重量％至约30重量％(基于所述组合物中的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：共聚维酮诸如PVP-VA64，以及基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL；和/或(ii)约14重量％至约15重量％(基于所述组合物中的固体组分的重量计)的聚山梨醇酯80(吐温80)；iv)所述液体溶剂是水；并且v)所述组合物任选包含基于所述组合物中的所述非溶剂组分计为0.1重量％至1重量％的西甲硅油。11.根据权利要求7所述的液体组合物，其包含增量剂，其中：i)所述液体中的奥替普拉晶体的浓度基于所述液体组合物的重量计为约0.1重量％至约10重量％；ii)所述组合物中的所述非溶剂组分典型地包含约0.5重量％至约25重量％的奥替普拉晶体；iii)所述组合物包含(i)约5重量％至约40重量％(基于所述组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮诸如PVP-VA64，以及基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL；和/或(ii)约10重量％至约20重量％(基于所述组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：月桂基硫酸钠、泊洛沙姆诸如普朗尼克F-68和聚山梨醇酯80；并且iv)所述组合物包含约1重量％至约40重量％(基于所述组合物的总重量计)的增量剂，所述增量剂选自聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVPK30和PVP-VA64)、纤维素类聚合物诸如HPC、HPMC、HPMCE3，海藻糖、葡聚糖类(诸如葡聚糖10或葡聚糖40)、PVP-VA64和HPCEF。12.根据权利要求11所述的液体组合物，其中：i)所述液体中的奥替普拉晶体的浓度基于所述液体组合物的重量计为约2重量％至约5重量％；ii)所述组合物中...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼·克里斯·加兰，芭芭拉吉恩·安妮·博尔曼尼肯尼迪，博米·弗拉姆罗兹，布雷特·伯纳，迈克尔·爱德华·格拉斯，凯西·基思·贾格尔，科里·杰伊·布鲁姆，马克·约瑟夫·卡斯塔丁，罗曼·巴斯拉德，
申请(专利权)人：ST知识产权控股公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH