本发明专利技术提供了包含不可生物降解的两亲性嵌段共聚物的聚合物囊泡及其在治疗氨或氨的甲基化类似物相关疾病或病症或其症状(例如，高氨血症或三甲基胺尿症)中的肠内(例如口服)或外用用途。更具体地，其提供了聚合物囊泡，包括(a)膜，所述膜包含聚(苯乙烯)(PS)和聚(环氧乙烷)(PEO)的嵌段共聚物，其中所述PS/PEO分子量比值高于1.0且低于4.0；(b)包围酸的核心。本发明专利技术还提供了制备所述聚合物囊泡的方法，包括将含所述共聚物的有机溶剂相与含所述酸的水相混合。
Transmembrane pH-gradient polymer vesicles and their applications in removing methylation analogues of ammonia and ammonia
The present invention provides polymer vesicles containing non-biodegradable amphiphilic block copolymers and their enteral (oral) or external uses in the treatment of diseases or symptoms related to ammonia or methylation analogues of ammonia or ammonia (e.g., hyperammonia or trimethylaminuria). More specifically, it provides polymer vesicles, including (a) membranes containing block copolymers of poly (styrene) (PS) and poly (ethylene oxide) (PEO), where the molecular weight ratio of PS/PEO is higher than 1.0 and lower than 4.0; (b) enclosing the core of the acid. The invention also provides a method for preparing the polymer vesicles, including mixing the organic solvent phase containing the copolymer with the water phase containing the acid.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】跨膜pH-梯度聚合物囊泡及其在清除氨及氨的甲基化类似物中的用途
本专利技术涉及跨膜pH-梯度聚合物囊泡及其在清除氨及氨的甲基化类似物(例如，三甲胺(TMA))中的用途。更具体地，本专利技术涉及包含不可生物降解的两亲性嵌段共聚物的聚合物囊泡及其在治疗多种疾病方面，例如治疗高氨血症、三甲基胺尿症、心血管和/或慢性肾病，在清除氨和/或氨的甲基化类似物(例如，TMA)中的肠内使用(例如，口服)或者外用。
技术介绍
氨(NH3)及其甲基化类似物(例如，TMA(N(CH3)3)具有相似的物化特性(例如，低分子量、相似的解离常数pKa和分配系数logP等)。氨(NH3)及其甲基化类似物均主要在胃肠道中产生，并且二者在体内的过量存在与多种病症及其症状之间存在关联。氨氨(NH3)是神经毒性内源性代谢物，其在患有肝功能受损(例如，由于肝硬化、急性肝衰竭、门体分流、氨代谢的先天性缺陷而形成的肝功能受损，Matoori和LerouxADDR2015；90:55-68)的患者体内积聚。血液中的高氨水平(高氨血症)与肝性脑病相关，肝性脑病是神经精神病症，具有严重的急性和慢性表现，可能导致死亡(Vilstrup等.Hepatology(肝脏病学)2014；60:715-735)。肝性脑病在2009年导致超过20000例住院治疗，仅在美国就花费超过7亿美元(Stepanova等，ClinGastroenterolHepatol(临床肠胃病学与肝病学)2012；10:1034–1041.e1；Poordad，AlimPharmacolTherap(药物治疗)2006；25:3-9)。由于肝性脑病导致的每次住院治疗的住院费用从2004年的22511美元增加到2010年的37398美元(Neff等.ClinicoeconOutcomesRes(临床体腔结果研究).2013；5:143–152)。体内氨的主要来源之一是结肠中产生尿素酶的细菌(Matoori和Leroux，同上)。因此，肝性脑病的临床实践指南推荐不可吸收的二糖乳果糖(常用泻药)和抗生素利福昔明(例如，XifaxanTM)作为肝性脑病的一线和二线治疗，其以相当非特异性的方式解决结肠氨的产生和吸收(Vilstrup等.同上)。这两种口服疗法均无法控制大部分患者群体中肝性脑病的症状和进展，许多接受这些疗法的患者会出现诸如腹泻的不良反应(Vilstrup等，同上；RoseClinicalPharmacology&Therapeutics(临床药理学和治疗学)2012；92:321-331；Leevy等，DigDisSci(消化疾病与科学)2007；Mullen等，ClinGastroenterolHepatol(临床肠胃病学与肝病学)2014；12:1390–1397.e2)。现有技术还公开了经口服用的球形碳吸附剂(AST-120，)用于在肝性脑病的动物模型中螯合氨和改善高氨血症相关症状(Bosoi等，Hepatology(肝脏病学)2011；53:1995-2002)。从机理上讲，氨吸附到肠中的AST-120微粒中，随后通过粪便排出。在肝性脑病患者的临床试验中，AST-120治疗没有导致神经心理症状的临床改善，可能是由于氨的结合不充分(Bajaj等，J.Hepatol(肝病学杂志)2013；58:S84，Bosoi等，同上)。已知碳吸附剂与多种化合物结合并具有干扰重要内源性或外源性物质的风险(Schulman等.AmJKidneyDis(美国肾脏病杂志)2006；47:565-577；Neuvonen和ElonenEurJClinPharmacol(欧洲临床药理学)1980；17:51-57；Neuvonen和OlkkolaMedToxicol(医药毒理学)1988；3:33-58)。由于肝性脑病的慢性性质，基于体外方法(例如，血液透析)的除氨治疗策略并非理想的治疗策略，因为其是侵入性疗法并且主要适合于治疗严重的急性高氨血症发作。对于患有高氨血症诱导的肝性脑病的患者而言，理想的疗法是肠内治疗(例如，口服)，有效且选择性地摄取氨，并且在胃肠道的苛刻环境中保持稳定。三甲胺三甲胺(TMA)(N(CH3)3)是膳食物质(例如，胆碱、肉毒碱、卵磷脂)通过细菌代谢在肠中产生的叔胺(WangZ等(2011).Nature(自然)472(7341),57-63；WisePM等(2011).TheAmericanjournalofmedicine(美国医学杂志)124(11),1058-1063)。TMA随后被黄素单加氧酶3氧化成肝脏中的无气味三甲胺-N-氧化物(TMAO)(YeungCK等(2007).Archivesofbiochemistryandbiophysics(生物化学与生物物理学档案),464(2),251-259)。多种疾病的病因学均涉及TMA及其代谢产物TMAO。三甲基胺尿症(也称为鱼臭综合征)是一种与黄素单加氧酶3缺乏有关的常染色体隐性遗传病(Yeung等，同上)。患有三甲基胺尿症的患者通常由于体液(尿液、汗液)中和呼气中的TMA量增加而存在恶臭味(通常与腐烂的鱼相关)(Wise等，同上)。三甲基胺尿症的诊断通常基于膳食胆碱激发和随后对TMA和TMAO的尿液分析(Wise等，同上)。可感知的气味主要来自皮肤表面并且随着饮食变化而变化(Wise等，同上)。由于呈现恶臭味，三甲基胺尿症患者经常患有心理病症(例如，抑郁、自杀倾向)和社交隔离(ToddWA(1979).TheJournalofpediatrics(儿科学杂志),94(6),936-937)。升高后的TMAO水平也与心血管疾病和慢性肾病的风险增加有关(TangWW等(2013).NewEnglandJournalofMedicine(新英格兰医学杂志)368(17),1575-1584；TangWW等(2015).Circulationresearch(循环研究)116(3),448-455)；并且，抑制肠微生物TMA的产生导致动脉粥样硬化病变的减少(WangZ等(2015).Cell(细胞学)163(7),1585-1595)。此外，TMA也是细菌性阴道病会产生难闻气味的原因(BlankensteinT等(2015).Archivesofgynecologyandobstetrics(妇产科档案)292(2),355-362)。三甲基胺尿症治疗。在三甲基胺尿症的治疗中，建议采取饮食限制，例如避免食用芸苔属(Brassica)蔬菜和富含肉毒碱、胆碱或卵磷脂的食物，以减少恶臭味的形成(CashmanJR等(1999)In-vitroandin-vivostudiesinhibitionofhumanflavin-containingmonooxygenaseform3(FMO3)inthepresenceofdietaryindoles(存在膳食吲哚的情况下，体外和体内研究含人黄素单加氧酶3型(FMO3)的抑制).BiochemPharmacol(生物化学药理学)58,1047–1055；CashmanJR等(2003).Biochemicalandclinicalaspectsofthehumanfla本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种聚合物囊泡，包括：(a)膜，所述膜包含聚苯乙烯(PS)和聚环氧乙烷(PEO)的嵌段共聚物，其中PS/PEO分子量比值高于1.0且低于4.0；以及(b)包围酸的核心。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.16 EP 16184371.9;2016.11.22 EP 16200067.3;1.一种聚合物囊泡，包括：(a)膜，所述膜包含聚苯乙烯(PS)和聚环氧乙烷(PEO)的嵌段共聚物，其中PS/PEO分子量比值高于1.0且低于4.0；以及(b)包围酸的核心。2.根据权利要求1所述的聚合物囊泡，其中所述嵌段共聚物是二嵌段共聚物。3.根据权利要求1或2所述的聚合物囊泡，其中当所述聚合物囊泡水合时，所述酸的浓度产生的pH值为1至6，优选2至5，更优选地为2至4。4.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物囊泡，其中所述酸是在酸性水溶液中。5.根据权利要求4所述的聚合物囊泡，其中所述酸性水溶液中的所述pH值为1至6，优选2至5，更优选地为2至4。6.根据权利要求1至5中任一项所述的聚合物囊泡，其中所述酸是羟基酸，最优选地是柠檬酸。7.根据权利要求1至6中任一项所述的聚合物囊泡，其通过包括将含有所述共聚物的有机溶剂与含有所述酸的水相进行混合的方法制备。8.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：JC·勒鲁，西蒙·马托里，AC·施密特，
申请(专利权)人：瑞士苏黎世联邦理工学院，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
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