本发明专利技术提供基于肝脏特异性递送技术(肝递送)(Liver Specific Delivery(LSD))的抗肿瘤前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用，具体地，本发明专利技术提供了式I和式II化合物及其异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物，以及相应的药物组合物。本发明专利技术还提供了本发明专利技术化合物单独或与其它抗肿瘤药物联合在抗肿瘤中的应用，特别是在治疗肝癌(HCC)中的应用。
Hepatic delivery of cytarabine precursor drug nucleoside cyclophosphate esters and their application
【技术实现步骤摘要】
肝递送阿糖胞苷前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用
本专利技术涉及基于肝脏特异性递送技术(肝递送)(LiverSpecificDelivery(LSD))的抗肿瘤前体药物，核苷环磷酸酯化合物的制备及应用，或其光学异构体、水合物、溶剂化物、可药用盐以及药物组合物。
技术介绍
肝癌是发生在肝脏的原发性恶性肿瘤，常见于发生肝硬化或者肝纤维化的病人.据WHO统计，世界范围内每年因肝癌死亡的人数超过70万，肝癌是第二大致死癌症。病毒性肝炎是导致肝癌的重要诱因，亚洲和非洲因乙型和丙型病毒性肝炎流行成为肝癌最高发的地区。目前，针对肝癌的治疗是多学科的综合治疗，主要有手术、局部消融治疗、介入治疗、放疗、化疗、靶向治疗等。晚期肝癌往往需要进行化疗，常用的核苷类化疗药物包括阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨等。核苷类化疗药物需要在细胞内经过一系列磷酸激酶的作用转化为三磷酸形式才能抑制肿瘤细胞的DNA复制。环状磷酸酯(4-芳基-2-氧代-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷)前体结构有很好的肝脏特异性递送性能，机理非常明确，即4-芳基取代位置被肝细胞中的细胞色素P450同功酶家族中的CYP3A特异性催化，生成羟基，然后开环生成带负电荷的磷酸中间体，该物质不易通过细胞膜而存在细胞内，在磷酸二酯酶催化下，经过水解，β-消除反应，生成核苷酸单磷酸化合物，继续在核苷酸激酶作用下，生成具有生物活性的核苷酸三磷酸化合物，同时，代谢副产物芳基乙烯基酮能与肝细胞中含量丰富的抗氧化和自由基的谷胱甘肽发生1,4-加成反应而被清除，尚未发现该加成产物具有副作用的报道。以阿糖胞苷为活性成分，前药MB07133通过肝特异性表达的CYP3A酶活化，直接转化为单磷酸阿糖胞苷，跳过了磷酸化的限速步骤，可提高三磷酸阿糖胞苷在肝脏肿瘤中的有效浓度。然而，目前尚缺乏活性高、肝递送性强且副作用低的抗肝脏肿瘤药物。因此，本领域迫切需要开发具有更强肝脏特异性且副作用低的高活性抗肿瘤药物。
技术实现思路
本专利技术合成了抗肿瘤的核苷酸类药物的环状磷酸酯，然后对其芳环取代基进一步的改造，得到一类更具有肝递送作用的前药，使其疗效更高，毒副作用更小的优点。本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I和式II所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：其中：各R1独自选自卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C1-C6羧基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷酰基、取代或未取代的C2-C6烷酰胺基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；R2、R3各自独立地为卤素(F，Cl，Br或I)；m为0、1、2或3。R4、R5各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C12烷酰基、取代或未取代的-CO-O-C1-C10烷基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、-NRaRb、氰基，其中Ra和Rb各自独立地为H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、或C1-C3卤代烷基；且式I和式II中，除已标示的手性外，其他各个手性中心为R型或S型；在另一优选例中，R2为Cl，且R3为F；或R2为Cl，且R3为Br。在另一优选例中，所述的光学异构体包括互变异构体，顺反异构体，构象异构体，内消旋化合物和具有对映或非对映关系的光学异构体。在另一优选例中，所述的化合物选自下组：在另一优选例中，所述式I和式II所示的化合物的盐为式I和式II所示的化合物与无机酸或有机酸所形成的可药用盐，或所述式I和式II所示的化合物的盐为式I和式II所示的化合物与碱反应所形成的可药用盐。所述的式I和式II所示的化合物或其盐为无定形物或晶体。本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括治疗有效量的如本专利技术第一方面中所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。本专利技术的第三方面，提供了如本专利技术第一方面所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的用途，用于制备治疗和/或预防与肝癌相关的急性或慢性疾病的药物组合物。本专利技术的第四方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的式I化合物的制备方法，所述方法包括步骤：(i-a)在惰性溶剂中，用式Ia化合物和R4-Y化合物进行反应，其中，Y为-OOH、OCl、Cl或Br，形成式I化合物；式中，各基团的定义如上文中所述。在另一优选例中，所述的步骤(i-a)中，所述的试剂选自下组：二环己基碳二亚胺(DCC)、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或其组合；优选为DCC和三乙胺。在另一优选例中，所述的步骤(i-a)中，所述的惰性溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃或其组合；优选为N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷溶剂。在另一优选例中，所述的步骤(i-a)的反应温度为0-100℃(优选在25±5℃左右)。在另一优选例中，所述的步骤(i-a)的去保护反应的反应时间为0.5-24小时，较佳地为0.5-8小时。(i-b)在惰性溶剂中，用式Ib化合物脱除TBS，形成式Ia化合物；在另一优选例中，所述的步骤(i-b)中，所述的脱TBS试剂选自下组：TBAF、冰醋酸、稀盐酸或其组合；优选为盐酸乙醇溶液和TBAF。在另一优选例中，所述的步骤(i-b)中，所述的惰性溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或其组合；优选为四氢呋喃溶剂。在另一优选例中，所述的步骤(i-b)的反应温度为-50-30℃(优选在25±5℃左右)。在另一优选例中，所述的步骤(i-b)的去保护反应的反应时间为0.5-6小时，较佳地为0.5-3小时，更佳地为0.5-2小时。本专利技术的第五方面，提供了一种式II化合物的制备方法，所述方法包括步骤：(j-a)在惰性溶剂中，用式IIa化合物和R4-Y化合物进行反应，其中，Y为-OOH、OCl、Cl或Br，形成式II化合物；式中，各基团的定义如上文中所述。在另一优选例中，所述的步骤(j-a)中，所述的试剂选自下组：二环己基碳二亚胺(DCC)、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或其组合；优选为DCC和三乙胺。在另一优选例中，所述的步骤(j-a)中，所述的惰性溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃或其组合；优选为N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷溶剂。在另一优选例中，所述的步骤(j-a)的反应温度为0-100℃(优选在25±5℃左右)。在另一优选例中，所述的步骤(j-a)的去保护反应的反应时间为0.5-24小时，较佳地为0.5-8小时。(j-b)在惰性溶剂中，用式IIb化合物脱除TBS，形成式IIa化合物；式中，各基团的定义如上文中所述。在另一优选例中，所述的步骤(j-b)中，所述的脱TBS试剂选自下组：TBAF、冰醋酸、稀盐酸或其组合；优选为盐酸乙醇溶液和TBAF。在另一优选例中，所述的步骤(j-b)中，所述的惰性溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或其组本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如下式I和式II所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
【技术特征摘要】
1.一种如下式I和式II所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：其中：各个R1各自独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、-COOH、取代或未取代的C2-C6烷基羧基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷酰基、取代或未取代的C2-C6烷酰胺基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；R2、R3各自独立地为卤素(F，Cl，Br或I)；R4、R5各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C12烷酰基、取代或未取代的-CO-O-C1-C10烷基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、-NRaRb、氰基，其中Ra和Rb各自独立地为H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、或C1-C3卤代烷基；m为0、1、2或3。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：。3.如权利要求1-2所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，R2为Cl，且R3为F；或R2为Cl，且R3为Br。4.如权利要求1-3任一所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物选自下组：5.如权利要求1-3任一所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述式I和式II所示的化合物的盐为式I和式II所示的化合物与无机酸或有机酸所形成的可药用盐，或所述式I...
【专利技术属性】
技术研发人员：席志坚，徐华强，陆春平，孙锋，伍中山，
申请(专利权)人：浙江柏拉阿图医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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