胞苷二磷酸胆碱的晶体及其制造方法技术

本发明专利技术的目的在于，提供不含甲醇且粉体物性得到改善的胞苷二磷酸胆碱的晶体及其制造方法。根据本发明专利技术，通过使溶解有胞苷二磷酸胆碱的水溶液析出胞苷二磷酸胆碱的晶体、收集该析出的胞苷二磷酸胆碱的晶体、将该收集的胞苷二磷酸胆碱的晶体用含水量为5～50体积％的含有除甲醇以外的有机溶剂的水溶液清洗，可以获得不含甲醇且粉体物性得到改善的胞苷二磷酸胆碱的晶体。

Crystal of Cytidine Diphosphate Choline and Its Manufacturing Method

The object of the present invention is to provide a Cytidine Diphosphate Choline crystal without methanol and with improved physical properties of the powder and a manufacturing method thereof. According to the present invention, by precipitating the crystals of Cytidine Diphosphate Choline from the aqueous solution containing cytidine diphosphate choline, collecting the crystals of cytidine diphosphate choline, and cleaning the crystals of Cytidine Diphosphate Choline with water content of 5-50 volume percent and organic solvents other than methanol, methanol-free powder can be obtained and its physical properties can be improved. Cytidine Diphosphate Choline crystal.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胞苷二磷酸胆碱的晶体及其制造方法
本专利技术涉及品质优良的胞苷二磷酸胆碱的晶体及其制造方法。
技术介绍
胞苷二磷酸胆碱是具有脑功能改善效果的生理活性物质，在日本被作为医疗用药品广泛使用，在日本以外被作为健康食品原材料广泛使用(专利文献1)。作为胞苷二磷酸胆碱的晶体，已知一水合物的晶体(专利文献3)，作为其制造方法，公开了向溶解有胞苷二磷酸胆碱的水溶液中添加有机溶剂的方法(专利文献2和3)。如果向溶解有胞苷二磷酸胆碱的水溶液中添加乙醇等有机溶剂，则在常温下分离为有机层和水层这两层，结晶需要长时间。因此，为了稳定地得到胞苷二磷酸胆碱的晶体，如专利文献3所示需要50～70℃的高温。另一方面，如果使用与溶解有胞苷二磷酸胆碱的水溶液的溶混性高的甲醇，则在低温条件下一水合物的晶体也能够快速地起晶(专利文献2和后述的比较例1)。根据非专利文献1，甲醇作为应限制在药品中的残留量的溶剂而被指定为第2类溶剂，另外，在医师的处方管理范围之外的食品中也是不希望残留的。因此，作为药品、食品中使用的原材料，强烈要求降低胞苷二磷酸胆碱的晶体中的残留甲醇，并且为了配合成型为片剂等而要求具有良好的粉体物性。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利第6166786号公报专利文献2：日本特公昭51-32630号公报专利文献3：日本专利第647367号公报专利文献4：日本专利第3369236号公报专利文献5：日本专利第4977608号公报非专利文献非专利文献1：医藥品の残留溶媒ガイドラインについて(关于药品的残留溶剂指南)
技术实现思路
专利技术所要解决的问题但是，当在结晶工序中使用乙醇时，如专利文献3所记载的那样，想要在50～70℃的高温下由溶解有胞苷二磷酸胆碱的水溶液得到胞苷二磷酸胆碱的晶体时，胞苷二磷酸胆碱容易分解，分解所生成的杂质在制品中以高浓度残留(专利文献3和后述的表3的比较例3)。与此相对地，在即使接受结晶需要长时间这一点也使结晶温度降低时，虽然可以抑制胞苷二磷酸胆碱的分解，但此次得到的晶体的比容积显著增大，粉体物性劣化(后述的表2的比较例4)。另外，就专利文献2中记载的方法而言，即使在滤出晶体时的清洗工序中不使用甲醇，结晶工序中使用的甲醇也以高浓度残留在晶体中(后述的表4的比较例1和2)。目前市场上流通的胞苷二磷酸胆碱的晶体无一例外地残留有甲醇(后述的表4的A～C公司制品)，迄今为止不含甲醇且粉体物性优良的胞苷二磷酸胆碱的晶体尚属未知。因此，本专利技术的目的在于，提供不含甲醇且粉体物性得到改善的胞苷二磷酸胆碱的晶体及其制造方法。用于解决问题的方法本专利技术涉及以下的(1)～(11)。(1)一种胞苷二磷酸胆碱的晶体，其中，不含甲醇且松装比容为4.1mL/g以下。(2)根据上述(1)所述的晶体，其中，安息角为57度以下。(3)根据上述(1)或(2)所述的晶体，其中，崩溃角为50度以下。(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的晶体，其中，致密比容为2.1mL/g以下。(5)根据上述(1)～(4)中任一项所述的晶体，其中，不含除选自由乙醇、丙酮、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、1-丁醇、2-丁醇、庚烷、乙酸异丙酯、甲乙酮、乙酸丙酯和四氢呋喃组成的组中的至少一种有机溶剂以外的有机溶剂。(6)根据上述(1)～(5)中任一项所述的晶体，其中，不含除选自由乙醇、丙酮、1-丙醇和2-丙醇组成的组中的至少一种有机溶剂以外的有机溶剂。(7)根据上述(1)～(6)中任一项所述的晶体，其中，不含除乙醇以外的有机溶剂。(8)一种胞苷二磷酸胆碱的晶体的制造方法，其包括下述工序：使溶解有胞苷二磷酸胆碱的水溶液析出胞苷二磷酸胆碱的晶体的工序；收集该析出的胞苷二磷酸胆碱的晶体的工序；和将该收集的胞苷二磷酸胆碱的晶体用含水量为5～50体积％的含有除甲醇以外的有机溶剂的水溶液清洗的工序。(9)根据上述(8)所述的制造方法，其中，除甲醇以外的有机溶剂为选自由乙醇、丙酮、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、1-丁醇、2-丁醇、庚烷、乙酸异丙酯、甲乙酮、乙酸丙酯和四氢呋喃组成的组中的至少一种有机溶剂。(10)根据上述(8)或(9)所述的制造方法，其中，除甲醇以外的有机溶剂为选自由乙醇、丙酮、1-丙醇和2-丙醇组成的组中的至少一种有机溶剂。(11)根据上述(8)～(10)中任一项所述的制造方法，其中，除甲醇以外的有机溶剂为乙醇。专利技术效果本专利技术提供不含甲醇且粉体物性得到改善的胞苷二磷酸胆碱的晶体及其制造方法。附图说明图1示出比较例3和4以及实施例1～4中得到的胞苷二磷酸胆碱的晶体的、松装比容与晶体清洗中使用的乙醇水溶液的乙醇浓度的相关性。纵轴表示松装比容(mL/g)，横轴表示乙醇浓度(体积％)。黑色菱形表示70℃结晶的结果，白色菱形表示30℃结晶的结果。图2示出比较例3和4以及实施例1～4中得到的胞苷二磷酸胆碱的晶体的、致密比容与晶体清洗中使用的乙醇水溶液的乙醇浓度的相关性。纵轴表示致密比容(mL/g)，横轴表示乙醇浓度(体积％)。黑色菱形表示70℃结晶的结果，白色菱形表示30℃结晶的结果。具体实施方式1.本专利技术的晶体本专利技术的晶体是不含甲醇且松装比容为4.1mL/g以下的胞苷二磷酸胆碱的晶体。作为本专利技术的晶体的一个方式，可列举不含甲醇且松装比容优选为3.6mL/g以下、更优选为3.1mL/g以下、最优选为2.6mL/g以下的胞苷二磷酸胆碱的晶体。松装比容小的晶体的填充性优良，在各种加工工序中容易处理，另外在输送方面的成本也低。因此，作为胞苷二磷酸胆碱的晶体，优选松装比容小，作为松装比容的下限值，可列举通常1.0mL/g以上、优选为1.2mL/g以上。在此，松装比容是指：在容器中填充粉体并测定其质量时，粉体所占的容积除以该质量而得到的值。松装比容可以基于第十七次修订日本药典使用多功能测试仪MT-1001T型(清新企业公司制)按照附带的手册在以下的条件下进行测定。[松装比容的测定条件]使用设备：多功能测试仪MT-1001T型(清新企业公司制)筛：1.18mm振幅：0.7～0.8mm晶体容量：100mL松装比容的测定方法的具体例子：一边使晶体经由以0.7～0.8mm的幅度振动的1.18mm的筛下落，一边填充到不锈钢制的100mL圆筒形容器中。从容器的上面将过量的粉体小心地刮掉，通过减去预先测定出的空的测定容器的质量而测定粉体的质量。测定独立地进行3次并求出平均值。本专利技术的晶体不含甲醇这一点可以按照以下的使用气相色谱法的分析例中记载的方法来确认。本专利技术的晶体不含甲醇是指：按照以下的使用气相色谱法的分析例进行分析时，甲醇在检测限以下。[使用气相色谱法的分析例]使用设备：GC-2014(岛津制作所公司制)柱填充剂：AdsorbP-160/80mesh(西尾工业公司制)柱温：120℃气化室温度：150℃氦气流速：30mL/分钟检测器温度：200℃试样制备方法：称量约1.0g胞苷二磷酸胆碱的晶体，使其溶解于蒸馏水中并调整为10mL后作为试样。作为本专利技术的晶体的一个方式，可列举不含甲醇、松装比容为4.1mL/g以下且安息角优选为57度以下、更优选为55度以下、进一步优选为53度以下、最优选为50度以下的胞苷二磷酸胆碱的晶体。就安息角大的晶体而言，在从料斗排出时，如果料斗底部的倾斜角不大于安息角的角度则不本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种胞苷二磷酸胆碱的晶体，其中，不含甲醇且松装比容为4.1mL/g以下。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.06 JP 2016-1976951.一种胞苷二磷酸胆碱的晶体，其中，不含甲醇且松装比容为4.1mL/g以下。2.根据权利要求1所述的晶体，其中，安息角为57度以下。3.根据权利要求1或2所述的晶体，其中，崩溃角为50度以下。4.根据权利要求1～3中任一项所述的晶体，其中，致密比容为2.1mL/g以下。5.根据权利要求1～4中任一项所述的晶体，其中，不含除选自由乙醇、丙酮、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、1-丁醇、2-丁醇、庚烷、乙酸异丙酯、甲乙酮、乙酸丙酯和四氢呋喃组成的组中的至少一种有机溶剂以外的有机溶剂。6.根据权利要求1～5中任一项所述的晶体，其中，不含除选自由乙醇、丙酮、1-丙醇和2-丙醇组成的组中的至少一种有机溶剂以外的有机溶剂。7.根据权利要求1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：福本一成，
申请(专利权)人：协和发酵生化株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP