LSD1抑制剂及其医学用途制造技术

提供了式(I或Ia')的新型化合物以及其药学上可接受的盐，可用于治疗与LSD1有关的各种疾病、紊乱或病症。还提供了包含式(I或Ia')的新型化合物、其药学上可接受的盐的药物组合物，以及它们用于治疗与LSD1相关的一种或多种疾病、紊乱或病症的方法。

LSD1 inhibitors and their medical applications

New compounds of formula (I or Ia') and pharmaceutically acceptable salts are provided for the treatment of various diseases, disorders or diseases associated with LSD1. New compounds containing formulas (I or Ia'), pharmaceutical compositions of pharmaceutically acceptable salts, and methods for treating one or more diseases, disorders or diseases associated with LSD1 are also provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】LSD1抑制剂及其医学用途
本申请要求于2016年10月26日提交的美国临时申请号62/413,162和2016年10月26日提交的美国临时申请号62/413,166的优先权，其各自内容通过引用并入本文。
技术介绍
赖氨酸特异性脱甲基酶(LSD1)也称为赖氨酸(K)特异性脱甲基酶1A(LSD1)，是人类中由KDM1A基因编码并且通过氧化还原过程特异性地使单或二甲基化组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)和H3赖氨酸9(H3K9)去甲基化的蛋白质。BiochimicaetBiophysicaActa1829(2013)981-986。已经发现LSD1在几种癌症中具有致癌特性，所述癌症包括前列腺(CancerRes.,66(2006),pp.11341-11347)，膀胱(Mol.Carcinog.,50(2011),pp.931-944)，神经母细胞瘤(CancerRes.，69(2009)，pp.2065-2071)，肺癌(PLoSOne,7(2012),p.e35065)，肉瘤和肝癌(TumorBiol.(2012))。LSD1药理学抑制剂已显示例如治疗白血病(Nat.Med.,18(2012),pp.605-611)和实体瘤(TumorBiol.(2012))。
技术实现思路
现已发现下式化合物：或其药学上可接受的盐，以及包含该式化合物的组合物是LSD1的有效抑制剂，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、o和q各自如本文所定义和描述。参见下面示例部分中的表6。本文描述了由所公开的化合物治疗的病症。附图说明图1描绘了中间体(1R,2S)-2-((E)-1-苯基丁-1-烯-2-基)环丙烷-1-胺(S)-2-羟基-2-苯基乙酸酯的X射线晶体结构。图2描绘了化合物2的单硝酸盐的X射线晶体结构。具体实施方式1.化合物的一般描述在某些实施方式中，本公开提供了式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中，n是1或2；m是1或2；o是0或1；q是1、2或3；R1是氢或(C1-C6)烷基；R2是氢或任选地被OH或(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；R3和R4如果存在的话各自独立地选自氢，卤素，OH和(C1-C6)烷基；R5选自NH2，-NH(SO2)(C1-C6)烷基，-NH(SO2)(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基，-NHC(O)(C1-C6)烷基，-NH(SO2)(C3-C6)环烷基，OH，-O(C1-C6)烷基，-SO2NH2，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6)烷基，-C(O)N[(C1-C6)烷基]2，-C(O)NH(SO2)(C1-C6)烷基，-C(O)NH(C1-C6)烷基(SO2)(C1-C6)烷基，-C(O)NH(SO2)(C3-C6)环烷基，-C(O)NH(C1-C6)烷基OH，-C(O)NH(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基和被OH取代的(C1-C4)烷基；并且R6选自(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基，卤素和氰基。在某些实施方式中，本公开提供了式Ia'化合物：或其药学上可接受的盐，其中，n是1或2；m是1或2；o是0或1；q是0、1、2或3；R1是氢或(C1-C6)烷基；R2是氢或任选地被OH或(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；R3和R4如果存在的话各自独立地选自氢，卤素，OH和(C1-C6)烷基；R5选自NH2，-NH(SO2)(C1-C6)烷基，-NH(SO2)(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基，-NHC(O)(C1-C6)烷基，-NH(SO2)(C3-C6)环烷基，OH，-O(C1-C6)烷基，-SO2NH2，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C6)烷基，-C(O)N[(C1-C6)烷基]2，-C(O)NH(SO2)(C1-C6)烷基，-C(O)NH(C1-C6)烷基(SO2)(C1-C6)烷基，-C(O)NH(SO2)(C3-C6)环烷基，-C(O)NH(C1-C6)烷基OH，-C(O)NH(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基和被OH取代的(C1-C4)烷基；并且R6如果存在的话选自(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基，卤素和氰基。2.化合物和定义本文所用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟代，F)，氯(氯代-，Cl)，溴(-溴代，Br)和碘(碘代-，I)的原子。单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”，例如“烷氧基”和“卤代烷基”等，是指饱和的直链或支链一价烃基。除非另有说明，烷基通常具有1-6个碳原子，即(C1-C6)烷基。如本文所用，“(C1-C6)烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链排列的基团。术语“卤代烷基”包括单、多和全卤代烷基，其中卤素独立地选自氟，氯，溴和碘。“烷氧基”是指通过氧连接原子连接的烷基，由-O-烷基表示。例如，“(C1-C4)烷氧基”包括甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基。当结合使用描述可具有多个连接点的化学基团时，连字符(-)表示该基团与定义的变量的连接点。例如，-NH(SO2)(C3-C6)环烷基是指该基团的连接点在氮原子上。所公开的化合物以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅在原子的空间排列上不同的化合物。化合物中的不同空间排列可以由例如手性碳原子(即手性中心)周围的四个不同取代基的取向，双键周围的两个或更多个取代基的取向，或在环烷基环上的两个或更多个取代基的取向产生。对映异构体是可以由一个或多个手性中心产生的一种立体异构体。对映异构体是立体异构体对，其镜像不可重叠，最常见的是因为它们含有不对称取代的碳原子或充当手性中心的碳原子。“R”和“S”代表一个或多个手性碳原子周围取代基的绝对构型，其中每个手性中心根据手性中心构型是右手式(顺时针旋转)或左手式(逆时针旋转)而赋予前缀“R”或“S”。如果关于手性碳的旋转是顺时针或右手式，则名称为“R”，即右。如果关于手性碳的旋转是逆时针或左手式，则名称为“S”，即左。对映体纯度反映了化合物中主要存在的一种对映体相比于该化合物的另一种对映体的程度。通过用存在的主要对映异构体的组成百分比减去次要对映异构体的百分比组成来确定。例如，外消旋混合物的对映体纯度为0％，而单一的完全纯的对映体具有100％的对映体纯度。具有70％的一种对映异构体和30％的另一种对映体的组合物具有40％的对映体纯度(70％-30％)。非对映异构体是与物体和镜像无关的立体异构体，并且不是对映异构体。与彼此镜像并且不可重叠的对映体不同，非对映体不是彼此的镜像并且是不可重叠的。非对映异构体具有两个或更多个手性中心。当双键或环上的两个或更多个取代基由于双键或环结构的存在而相对于彼此具有不同的空间取向时，产生几何异构体。当几何异构体的取代基的取向在双键的相对侧时，那些取代基被称为彼此“反式”或由字母“E”表示。当几何异构体的取代基的取向时在双键的同一侧，这些取代基被称为彼此“顺式”或由字母“Z”表示。当通过结构表示关于双键的两个或更多个取代基的构型时；通过“E”或“Z”；通过“顺”或“反”；或者通过前述的组合表示，应理解，所描述的关于该双键的立体化学纯度为至少85％，至少90％本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种下式化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.26 US 62/413,166;2016.10.26 US 62/413,1621.一种下式化合物：或其药学上可接受的盐，其中，n是1或2；m是1或2；o是0或1；q是0、1、2或3；R1是氢或(C1-C6)烷基；R2是氢或任选地被OH或(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；R3和R4如果存在的话各自独立地选自氢、卤素、OH和(C1-C6)烷基；R5选自NH2、-NH(SO2)(C1-C6)烷基、-NH(SO2)(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-NH(SO2)(C3-C6)环烷基、OH、-O(C1-C6)烷基、-SO2NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、-C(O)NH(SO2)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基(SO2)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(SO2)(C3-C6)环烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基OH、-C(O)NH(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基和被OH取代的(C1-C4)烷基；并且R6如果存在的话选自(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤素和氰基；条件是所述化合物不具有下式：或不为其盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：或为其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R6选自甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基、甲氧基、卤代甲氧基、卤素和氰基。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：或为其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：或为其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：或为其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1、2和5中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：或为其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，R2是氢、甲基或羟基(C1-C4)烷基。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，R2是羟基(C1-C4)烷基。10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，R2是羟基(C1-C2)烷基。11.根据权利要求1、2和5中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：或为其药学上可接受的盐。12.根据权利要求1、2和5中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：或为其药学上可接受的盐。13.根据权利要求1、2和4中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：或为其药学上可接受的盐。14.根据权利要求1、2和6中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：或为其药学上可接受的盐。15.根据权利要求1、2、6和14中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：或为其药学上可接受的盐。16.根据权利要求1、2、6和14中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：或为其药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·布吕塞勒，V·S·格灵，A·克汉纳，
申请(专利权)人：星座制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US