包括细菌叶绿素衍生物的用于治疗癌症的联合疗法制造技术

在用于癌症的联合疗法中使用的抗髓源抑制细胞药剂(“抗MDSC药剂”)和细菌叶绿素衍生物(下文中“Bchl‑D”)，其中所述抗MDSC药剂和所述Bchl‑D依次给药并且所述Bchl‑D的给药之后是光动力疗法(PDT)或血管靶向PDT(VTP)。

Combination therapy for cancer including bacterial chlorophyll derivatives

Anti-myelogenous inhibitor cell agents (\anti-MDSC agents\) and bacterial chlorophyll derivatives (\Bchl_D\) used in combination therapies for cancer are sequentially administered with the anti-MDSC agents and the Bchl_D, followed by photodynamic therapy (PDT) or vascular targeting PDT (VTP).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括细菌叶绿素衍生物的用于治疗癌症的联合疗法
本专利技术涉及癌症的治疗及其联合疗法。定义和缩写：Bchl：细菌叶绿素；Bchl-D：细菌叶绿素衍生物；BLI，生物发光成像；Bpheid：细菌脱镁叶绿甲酯酸a(源自没有中心金属原子的Bphe的没有C-172的羧酸)；CTX、CY：环磷酰胺；DC：树突细胞；DDW，双蒸水；GEM：健择、吉西他滨；GFP，绿色荧光蛋白；IVIS，活体光学成像系统(InVivoOpticalImagingSystem)；Luc，荧光素，荧光素酶；IVIS，活体光学成像系统；luc，荧光素酶；Ly6G，淋巴细胞抗原6复合物为由髓源细胞表达的21-25kD的连接糖基磷脂酰肌醇(GPI)的分化抗原；Ly6G，淋巴细胞抗原6复合物为由髓源细胞表达的21-25kD的连接糖基磷脂酰肌醇(GPI)的分化抗原；MDSC：髓源抑制细胞(myeloid-derivedsuppressorcell)；红螺菌菌绿素(Rhodobacteriochlorin)：四环7,8,17,18-四氢卟啉，在17位具有-CH2CH2COOH基团，在13位具有-COOH，在2位、7位、12位、8位具有甲基，并且在3位和8位具有乙基；Pd-Bpheid：Pd-细菌脱镁叶绿甲酯酸a；NIR：近红外；PDT：光动力疗法；RGD-4C：环状九肽CDCRGDCFC-NH2；ROS：活性氧类；VTP：血管靶向PDT。
技术介绍
靶向癌症和免疫抑制细胞的治疗方式的组合构成了用于控制原发性肿瘤生长和用于预防转移性生长的有前景的途径。髓源抑制细胞(MDSC)为由它们的骨髓起源、未成熟状态和有效地抑制T细胞应答的能力定义的异质细胞群体。它们在健康的个体中调节免疫应答和组织修复并且所述群体在发炎、感染和癌症期间迅速地扩散。MDSC大致地由两个亚群构成—粒细胞样(G-MDSC)和单核细胞样(M-MDSC)，其在形态学上分别与粒细胞和单核细胞类似(Gabrilovich，2017)。MDSC在癌症中显示有效的免疫抑制活性。MDSC浸润肿瘤并且强烈地抑制癌症特异性细胞毒性T细胞(Gabrilovich，2017)。肿瘤已经演进为“利用(harness)”MDSC的这些性质以通过对血管生成和转移的影响来抑制抗肿瘤免疫并且在周围环境中和在远端部位处促进肿瘤扩散。抑制MDSC活性的新的疗法对于通过免疫应答有效控制肿瘤细胞是至关重要的(Condamine等人，2015；Diaz-Montero等人，2009；Gabrilovich，2017；Marvel和Gabrilovich，2015；Najjar和Finke，2013；Quail，2013#18)。单或多形核类型的髓源抑制细胞(MDSC)通过借助一氧化氮和过氧化亚硝酸盐的产生而中和细胞毒性T细胞来促进免疫抑制并且由此癌细胞从抗肿瘤免疫逃逸(evasion)(Condamine等人，2015；Gabrilovich和Nagaraj，2009)。此外，发生髓系祖细胞(myeloidprogenitorcell)向MDSC的早期分化，这是因为肿瘤相关抗原(TAA)的专门呈递、固有免疫和开始适应性免疫应答所需的树突细胞成熟(Gabrilovich，2017)。发现乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌和其它癌症从早期局部性阶段向扩散和转移的进展与MDSC的增殖(在患者的外周、脾脏、淋巴结和肿瘤微环境中(Brusa等人，2013；Condamine等人，2015；Gabrilovich，2017；Gabrilovich和Nagaraj，2009；Najjar和Finke，2013))紧密相关。MDSC升高通过阻断CD4和CD8T细胞活化而增强免疫抑制(Gabrilovich，2017)。该升高主要与细胞因子如G-CSF、GM-CSF、IL-6和来自癌细胞的其它细胞因子的分泌接着是通过IL-6和来自MDSC的其它的自分泌刺激相关(Gabrilovich和Nagaraj，2009)。在增加的浓度下，MDSC从免疫监视和毒性对原发性肿瘤和循环癌细胞提供保护并且帮助建立肿瘤壁龛(niche)。目前正在研究抑制MDSC的多种方法。可以将这些大致地分类为以下方法：(a)促进MDSC分化为成熟的、非抑制细胞(全反式视黄酸(ATRA)、维生素D)(Najjar和Finke，2013)，(b)降低MDSC水平(舒尼替尼、吉西他滨(GEM)、氟尿嘧啶(5-FU)、甲基巴多索隆(CDDO-Me)(Najjar和Finke，2013)，或者(c)在功能上抑制MDSC(磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制剂、环氧化酶2(COX-2)抑制剂)(Najjar和Finke，2013)。发现在临床领域用于多种癌症的治疗的吉西他滨(GEM、健择)、氟尿嘧啶(5-FU)和其它FDA批准的化疗剂在携带肿瘤的小鼠和人类二者中选择性地降低MDSC的含量(Le等人，2009；Suzuki等人，2005；Vincent等人，2010)。然而，尽管延迟了癌症进展，但是发现这些药物均不显著地增加发生转移的时间和患者存活率(例如在胰腺癌的治疗中)。显示通常的光动力疗法(PDT)和特别使用新型细菌叶绿素衍生物(下文中Bchl-D)的血管靶向PDT(VTP)在不同的靶点选择性地消融局部实体瘤(WO00/33833；WO2004/045492)。特别地，在成功的临床试验(Azzouzi等人，2013，2017；Eymerit-Morin等人，2013)之后，使用指定为WST11的Bchl-D的VTP最近已经被批准用于早期前列腺癌治疗。最初设计用于抑制血管生成的节律化疗(metronomicchemotherapy)涉及在没有延长的中断的情况下以频繁、规律的时间表给药的低剂量化疗剂并且使严重的毒性最小化(Ge等人，2012；Ghiringhelli等人，2007)。发现这样的治疗以特定的细胞群方式特别地影响促肿瘤(protumor)免疫细胞增殖。
技术实现思路
在一方面，本专利技术提供在用于癌症的联合疗法中使用的抗髓源抑制细胞药剂(下文中“抗MDSC药剂”)和细菌叶绿素衍生物(下文中“Bchl-D”)，其中所述抗MDSC药剂和所述Bchl-D依次给药并且所述Bchl-D的给药之后是光动力疗法(PDT)。在另一方面，本专利技术提供用于通过联合疗法治疗癌症的方法，所述方法包括对有需要的患者给予：(i)治疗有效量的抗髓源抑制细胞(MDSC)药剂(下文中“抗MDSC药剂”)；和(ii)治疗有效量的细菌叶绿素衍生物(Bchl-D)接着是光动力疗法(PDT)(下文中“Bchl-DPDT”)。附图说明本专利或申请文件包含至少一幅以彩色绘制的附图。在请求和支付必要的费用时，具有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本将由美国专利商标局来提供。图1A示出STL-6014(上排)和STL-7012(下排)在携带4T1乳腺肿瘤的小鼠中的体内蓄积和清除。图1B示出在给药后16hSTL-6014在肿瘤和不同的器官中的蓄积和/或保留。图2示出：(图2A)在乳腺脂垫中携带4T1肿瘤的小鼠的治疗流程(Scheme)1，在PDT之前2天(蓝色箭头)或在PDT之后1天(橙色箭头)开始使用STL-6014PDT和健择(Ge本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在用于癌症的联合疗法中使用的抗髓源抑制细胞药剂(下文中“抗MDSC药剂”)和细菌叶绿素衍生物(下文中“Bchl‑D”)，其中所述抗MDSC药剂和所述Bchl‑D依次给药并且所述Bchl‑D的给药之后是光动力疗法(PDT)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.10 US 62/320,5491.一种在用于癌症的联合疗法中使用的抗髓源抑制细胞药剂(下文中“抗MDSC药剂”)和细菌叶绿素衍生物(下文中“Bchl-D”)，其中所述抗MDSC药剂和所述Bchl-D依次给药并且所述Bchl-D的给药之后是光动力疗法(PDT)。2.根据权利要求1所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中与在各自单独给药时所述抗MDSC药剂或所述Bchl-D接着是PDT的效果相比，所述联合疗法具有增强的治疗效果。3.根据权利要求2所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中所述增强的治疗效果为协同治疗效果。4.根据权利要求1至3任一项所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中所述抗MDSC药剂选自吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5-FU)、顺铂、紫杉醇、环磷酰胺、舒尼替尼、例如SC-58236和SC-58125等环氧化酶2(COX-2)抑制剂、例如唑来膦酸等双膦酸盐或例如阿伦膦酸盐等氨基双膦酸盐、全反式视黄酸(ATRA)、维生素D3、维生素A、KIT特异性抗体、硝基阿司匹林衍生物、例如甲基巴多索隆(已知为CDDO-Me)等合成三萜系衍生物、和例如西地那非和他达拉非等磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂。5.根据权利要求4所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中所述抗MDSC药剂为吉西他滨或环磷酰胺。6.根据权利要求1至5任一项所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中所述Bchl-D为任选与含RGD肽或RGD-肽模拟物残基缀合的阴离子细菌叶绿素衍生物。7.根据权利要求6所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中阴离子Bchl-D具有式I：其中M表示2H或Pd；R1为O-R4或-NHR5，其中R4为H、H+、铵基或例如Na+或K+等一价金属阳离子，并且R5为含RGD肽或RGD肽模拟物残基；R2为-O-C1-C6烷基，优选甲基；R3为-NH-(CH2)n-SO3-R6+，其中n为2或3且R6+为例如Na+或K+等一价金属阳离子；和其药学上可接受的盐和光学异构体。8.根据权利要求7所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中所述阴离子Bchl-D未缀合至含RGD肽或RGD肽模拟物残基，如本文中指定为WST11和STL-7012的Bchl-D。9.根据权利要求8所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中所述PDT为血管靶向PDT(VTP)，并且，在完成非缀合的Bchl-D的给药之后，在短时间如0-30min照射要治疗的区域。10.根据权利要求7所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中式I的阴离子Bchl-D缀合至含RGD肽或RGD肽模拟物残基。11.根据权利要求10所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中式I的阴离子Bchl-D缀合至环状的含RGD肽或RGD肽模拟物残基，如本文中指定为STL-6014、STL-6033、STL-6038和STL-6068的Bchl-D。12.根据权利要求8所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中所述PDT为组织靶向的，并且，在给予缀合的Bchl-D之后，照射要治疗的局部至少4h，优选6h。13.根据权利要求8所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中PDT或VTP治疗包括所述Bchl-D的单次给药接着是要治疗的局部的照射，并且抗MDSC治疗包括所述抗MDSC药剂以各种确定的时间间隔的数次给药。14.根据权利要求13所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中所述抗MDSC药剂在所述PDT或VTP治疗之前给药一次并且此后以确定的时间间隔给药数次。15.根据权利要求13所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中所述抗MDSC药剂在所述PDT或VTP治疗之后以确定的时间间隔给药数次。16.根据权利要求13至15任一项所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中所述抗MDSC治疗包括所述抗MDSC药剂以5至12天以上的确定的时间间隔给药4至10次，并且其中两个这样的确定的间隔之间的间隔可以比各确定的间隔长。17.根据权利要求13至16任一项所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中所述抗MDSC药剂为吉西他滨并且PDT用Bchl-DSTL-6014来进行。18.根据权利要求13至16任一项所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中所述抗MDSC药剂为吉西他滨并且VTP用Bchl-DWST11来进行。19.根据权利要求13至16任一项所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中所述抗MDSC药剂为环磷酰胺并且VTP用Bchl-DWST11来进行。20.根据权利要求1至19任一项所述的使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中所述抗MDSC药剂以低剂量给药，例如比常规的单药化疗中的药剂的常规剂量低3或4倍的剂量。21.根据权利要求1至20任一项所述的在用于癌症的联合疗法中使用的抗MDSC药剂和Bchl-D，其中要治疗的癌症为原发性癌症实体瘤和转移，如黑素瘤、肾细胞癌、结肠肿...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·舍茨，Y·所罗门，L·阿格美，R·哈姆瑞，D·普瑞斯，K·金姆，J·科尔曼，
申请(专利权)人：耶达研究及发展有限公司，纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：以色列,IL