The invention provides a method for synthesizing impurities of cefalexin. The method comprises steps a: reacting 7 amino deacetyloxycephalosporic acid with tetramethylguanidine to obtain 7 amino deacetyloxycephalosporate; step b: reacting 7 amino deacephalosporate with terpentanyl chloride to obtain (6R, 7R)[(2,2 dimethyl 1 oxypropyl) amino] 3 -methylmethane. The alkyl 8 oxo 5 thio 1 aza bicyclic [4.2.0] octane 2 ene carboxylate; and step C mix dilute hydrochloric acid with step B product for hydrolysis reaction. After the reaction, the lower organic phase is statically stratified, and the obtained organic phase is reduced pressure evaporated to crystallize to obtain the Cefalexin impurity. The synthetic method of the invention can realize the synthesis of impurities of cefalexin, and has a great promoting effect on the further and extensive study of the safety, reliability and stability of cefalexin-related medicines and the quality control in the production process.
【技术实现步骤摘要】
头孢氨苄杂质的合成方法
本专利技术涉及有机合成
,特别涉及一种头孢氨苄杂质的合成方法。
技术介绍
头孢氨苄是第一代可用于口服的头孢类抗生素,1967年由美国礼莱公司研究开发,并在1970年首次投放市场。头孢氨苄主要通过抑制细胞壁的合成,从而使细胞内容物过度生长膨胀至破裂,导致细胞内容物外泄,杀死细菌。其具有抗菌谱广、杀菌力强、耐酸、胃肠吸收好等优点,口服吸收后分布良好,一小时可达血药浓度峰值,但吸收量不减,能投入各种组织中。该药主要用于治疗呼吸道感染、尿路感染和皮肤软组织感染等。药物的质量是衡量药物品质的重要标准,药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用,即药物的有效性和安全性。因此要求药物在治疗的范围内,不产生严重的毒性反应,不产生或较少产生副作用。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志,而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致非治疗活性的毒副作用,必须加以控制。通过研究发现,头孢氨苄在生产过程中会产生一种特定的杂质(6R,7R)-7-[(2,2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,CAS号为146794-70-9,该头孢氨苄杂质的结构式如下,且至今尚无文献报导其合成方法。为了控制药物质量,在药品注册申报过程中对该头孢氨苄杂质有明确要求,不过,目前国际上通行的方法是对药品中该杂质进行杂质对照品的研究分析验证。与此同时,为了保证药物的安全性,也需要对该头孢氨苄杂质进行毒理研究,具体包括对其毒性和可能产生的副作用进行研究评估。但由于该头孢氨苄杂质为特定杂质,且市场 ...
【技术保护点】
1.一种头孢氨苄杂质的合成方法,其特征在于:该方法包括如下的步骤:a、将7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸与四甲基胍反应得到7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸盐;b、将7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸盐与特戊酰氯进行反应得到(6R,7R)‑7‑[(2,2‑二甲基‑1‑氧代丙基)氨基]‑3‑甲基‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸盐;c、将稀盐酸与步骤b所得产物充分混合,进行水解反应,反应结束后静置分层,取下层有机相并将所取有机相减压蒸发结晶,以得到(6R,7R)‑7‑[(2,2‑二甲基‑1‑氧代丙基)氨基]‑3‑甲基‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸。
【技术特征摘要】
1.一种头孢氨苄杂质的合成方法,其特征在于:该方法包括如下的步骤:a、将7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸与四甲基胍反应得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸盐;b、将7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸盐与特戊酰氯进行反应得到(6R,7R)-7-[(2,2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐;c、将稀盐酸与步骤b所得产物充分混合,进行水解反应,反应结束后静置分层,取下层有机相并将所取有机相减压蒸发结晶,以得到(6R,7R)-7-[(2,2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。2.根据权利要求1所述的头孢氨苄杂质的合成方法,其特征在于:步骤a为在0~10℃下进行反应,步骤b为在0~25℃下进行反应,步骤c为在15~40℃下进行反应。3.根据权利要求1所述的头孢氨苄杂质的合成方法,其特征在于:步骤a中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸与四甲基胍的摩尔比为1:(1~1.5)...
【专利技术属性】
技术研发人员:刘宝树,韩玮凯,孙华,张军立,
申请(专利权)人:河北科技大学,
类型:发明
国别省市:河北,13
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。