一种化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药品中间体咪唑并吡嗪类化合物的制备方法。采用价格低廉的酰氯化试剂草酰氯替代昂贵的酰胺键缩合剂制备酰胺键,并有效地控制了通常会发生的消旋问题；实现多步反应的连续化，操作简单；成本优势明显，方便放大生产。

Preparation of a compound

The present invention relates to a preparation method of imidazopyrazines, an intermediate of medicines. The cheap acyl chloride reagent oxaloyl chloride was used to prepare amide bond instead of expensive amide bond condensation reagent, and the racemization problem was effectively controlled; the continuous multi-step reaction was realized, the operation was simple; the cost advantage was obvious, and the scale-up production was convenient.

【技术实现步骤摘要】
一种化合物的制备方法
专利技术涉及医药品中间体咪唑并吡嗪类化合物的制备方法。
技术介绍
Acalabrutinib（ACP-196，商品名Calquence）是由阿斯利康(AstraZeneca)制药公司研发的第二代Bruton酪氨酸激酶（BTK）共价抑制剂，具有强效、选择性高的特点。Acalabrutinib能够促进慢性淋巴性白血病（CLL）患者体内的持久的高应答率，通过阻断BTK，可以抑制CLL细胞的生长信号，直至促进癌细胞死亡，对其靶标具有很高的特异性。作为新一代治疗药物，Acalabrutinib是一种更具有选择性的不可逆BTK抑制剂，不会破坏其他对血小板和免疫功能重要的分子通道，可以更好的改善一代BTK抑制剂的安全性和有效性。因其独特的疗效，Acalabrutinib先后被美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）授予治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤/套细胞淋巴瘤及淋巴浆细胞样淋巴瘤的孤儿药地位。2017年11月美国FDA宣布批准阿斯利康的Acalabrutinib，用于治疗罹患套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma)且曾接受过至少一次治疗的成人患者。阿斯利康研发的Calquence为套细胞淋巴瘤的治疗带来了曙光。Acalabrutinib合成方法由默沙东有限责任公司公布的路线可见专利CN103889987B。该路线中一个重要的中间体是咪唑并吡嗪类化合物7。首先，化合物7与硼酸化合物8在微波反应条件下，通过Pd催化的偶联反应制备得到化合物9，化合物9经过溴化氢醋酸溶液去Cbz基团保护得到化合物10，然后化合物10与2-丁炔酸经缩合反应得到Acalabrutinib。具体合成路线如下所示：化合物7为制备Acalabrutinib的关键中间体，专利CN103889987B报道的化合物7的合成路线如下所示。首先，化合物1与化合物3在缩合剂作用下，生成化合物4；化合物4在二甲基咪唑啉酮和POCl3同时作用下关环生成化合物5；化合物5经过溴代反应生成的化合物6在氨气存在条件下进行胺解反应，得到目标中间体化合物7。该技术方案制备化合物4的过程需要使用昂贵的缩合剂HATU，造成原料成本高昂。同时，制备化合物7的过程需要-78°C超低温的条件且反应使用到危险性大的氨气。另外，专利CN103889987B报道的化合物7的制备方案需使用柱层析将各个中间体进行分离纯化，不易于放大生产。以上几点不足均为化合物7的工业放大生产带来了极大困难。
技术实现思路
本专利技术，提供一种新的咪唑并吡嗪类化合物7的合成方案，其合成路线如下。首先化合物1与草酰氯反应得到酰氯化合物2，酰氯化合物2与化合物3反应得到中间体化合物4。化合物4在POCl3存在的情况下发生关环反应得到中间体化合物5，化合物5不经分离经溴代反应制备化合物6。化合物6在氨水存在条件下发生胺解反应制备化合物7。通常氨基酸酰胺键的构建，通用手段为使用肽键缩合剂来进行，多肽合成中常用的缩合剂有BOPreagent，PyBOP，HBTU，TBTU，HOBt，EDC·HCl等。上述缩合剂普遍存在的问题就是价格昂贵，用量大，原子经济性极差，反应完成生成大量的含氮含磷废液，与日渐提升的环保要求背道而驰。而手性氨基酸化合物通过酰氯中间体制备酰胺化合物因存在手性中心的消旋问题而不被人关注和使用。意外的，我们发现通过控制反应条件，使用价格低廉的草酰氯制备得到的酰氯化合物2与化合物3反应得到的中间体化合物4手性可以得到很好的保持，且收率极高。而使用常规的二氯亚砜做为酰氯化试剂，小试5g反应得到的化合物4手性纯度99.7%，放大至30g手性纯度下降至90%，存在明显的手性中心消旋问题，实用价值低。与已有技术方案比较，该申请技术优势明显：（1）采用价格低廉的酰氯化试剂草酰氯替代昂贵的酰胺键缩合剂制备酰胺键,并有效地控制了通常会发生的消旋问题；（2）实现多步反应的连续化，操作简单；（3）成本优势明显，方便放大生产。具体的实施方式下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。其中，在以下实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂。实施例1将5.0g化合物1，二氯甲烷（10vol），DMF（0.25mL）加入到100mL三口瓶中，搅拌溶解。加入二氯亚砜（4eq），室温搅拌反应。反应结束旋蒸除去溶剂，用DCM（4vol）稀释得化合物2的DCM溶液。向另一100mL反应瓶中加入化合物3（3g），加入DCM（6vol）和三乙胺（6eq），搅拌降温至0~10°C。在0~10°C滴加化合物2的DCM溶液，滴加完毕室温搅拌反应。反应结束，加入DCM（10vol），水（20vol）分液，水相用DCM（10vol）萃取。合并有机相，分别用饱和氯化铵（10vol），饱和碳酸氢钠（10vol）洗涤。有机相浓缩，IPAC和Heptane结晶纯化得产品，收率96%，手性纯度99.7%。化合物4核磁数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.50–8.21(m,2H),7.49–7.03(m,6H),5.32–4.97(m,2H),4.81–4.36(m,3H),3.76–3.41(m,2H),2.50–1.84(m,5H)。实施例2将30g化合物1，二氯甲烷（10vol），DMF（0.5mL）加入到1000mL三口瓶中，搅拌溶解。加入二氯亚砜（2eq），室温搅拌反应。反应结束旋蒸除去溶剂，用甲苯（2vol）套蒸，用DCM（4vol）稀释得化合物2的DCM溶液。向另一1000mL反应瓶中加入化合物3（3g），加入DCM（6vol）和三乙胺（6eq），搅拌降温至0~10°C。在0~10°C滴加化合物2的DCM溶液，滴加完毕室温搅拌反应。反应结束，加入DCM（10vol），水（20vol）分液，水相用DCM（10vol）萃取。合并有机相，分别用饱和氯化铵（10vol），饱和碳酸氢钠（10vol）洗涤。有机相浓缩，过柱纯化，手性纯度90%，用IPAC和Heptane结晶纯化得产品，结晶收率76%，手性纯度92.7%。实施例3将49.8g化合物7，二氯甲烷（10vol），DMF（0.1vol）加入到500mL三口瓶中，搅拌溶解。在0~10°C加入草酰氯（1.5eq），室温搅拌反应。反应结束蒸除溶剂，用DCM（4vol）稀释得化合物2的DCM溶液。向另一1000mL反应瓶中加入化合物1（30g），加入DCM（8vol）和三乙胺（6eq），搅拌降温至0~10°C。在0~10°C滴加化合物2的DCM溶液，滴加完毕室温搅拌反应。反应结束，加入水（10vol）分液，有机相，分别用1NHCl（10vol），饱和碳酸氢钠（10vol），水（10vol）洗涤。有机相浓缩，IPAC和Heptane结晶纯化得产品，收率98%，手性纯度99.7%。实施例4250mL反应瓶中加入5g化合物4，DCM（25vol）本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备化合物4的方法，包含以下步骤：化合物3与酰氯化合物2反应生成化合物4，

【技术特征摘要】
1.一种制备化合物4的方法，包含以下步骤：化合物3与酰氯化合物2反应生成化合物4，。2.根据权利要求1所述的方法，酰氯化合物2可以通过羧酸化合物1与草酰氯反应进行制备。。3.根据权利要求1所述的方法，化合物3可以是游离碱或其盐的形式，优先的为游离碱和盐酸盐，更优选的为其盐酸盐。4.根据权利要求1所述的方法，制备化合物2的草酰氯用量为0.8~10倍量，优选的为1~5备料，更优选的为1.5~3当量。5.根据权利要求1所述的方法，制备化合物2的温度在50°C以下，优选的在35°C以下，更优的在10°C以下。6.根据权利要求1所述的方法，化合物2与化合物3反应得到的产品手性异构体含量<2%，更优的，手性异构体含量<0.5%。7.一种制备化合物7的方法，包含以下步骤：...

【专利技术属性】
技术研发人员：李丕旭，王鹏，谷向永，王中，杜强强，高峰，
申请(专利权)人：苏州鹏旭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32