一类胺硫代酰氟衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一类胺硫代酰氟衍生物及其合成方法，所述衍生物具有式(I)结构；其合成方法1：以二级胺、三氟甲基三甲基硅烷、硫磺和氟化钾为原料，以有机溶剂为溶剂，在室温下经反应后，得到所述的胺硫代酰氟衍生物。本发明专利技术胺硫代酰氟衍生物，具有操作简单、安全、高效、反应条件温和，原料易得并且价格便宜等优点。合成方法2：以二级胺、三氟甲硫银和溴化钾为原料，以有机溶剂为溶剂，在室温下经反应后，得到所述的胺硫代酰氟衍生物。本发明专利技术胺硫代酰氟衍生物具有操作简单、安全、高效、原料易得、几乎定量收率、底物适用性广，可以用于药物或复杂化合物选择性后修饰等优点。

A Class of Aminothioacyl Fluoride Derivatives and Their Synthesis

The invention discloses a class of aminothioyl fluoride derivatives and a synthesis method thereof. The derivatives have formula (I) structure. The synthesis method 1: The aminothioyl fluoride derivatives are obtained from secondary amine, trifluoromethyl trimethylsilane, sulfur and potassium fluoride as raw materials, organic solvents as solvents, after reaction at room temperature. The aminothioyl fluoride derivative of the invention has the advantages of simple operation, safety, high efficiency, mild reaction conditions, easy availability of raw materials and low price. Method 2: Aminothioacyl fluoride derivatives were synthesized from secondary amines, silver trifluoromethylthio and potassium bromide, using organic solvents as solvents, after reaction at room temperature. The aminothioyl fluoride derivative of the invention has the advantages of simple operation, safety, high efficiency, easy availability of raw materials, almost quantitative yield, wide applicability of substrates, and can be used for selective post-modification of drugs or complex compounds.

【技术实现步骤摘要】
一类胺硫代酰氟衍生物及其合成方法
本专利技术属于合成医药、化工领域，主要涉及一类胺硫代酰氟衍生物及其合成方法。
技术介绍
传统制备胺硫代酰氟需要高毒的硫代光气或者高毒的氯气，因此，传统制备得到的此类物质很有限。近年来化学家采用安全的试剂(Me4N)SCF3或Ph3P+CF2CO2-(PDFA)和硫磺与二级胺反应制备，并一锅衍生为三氟甲基胺衍生物。但是原料昂贵或不易得。胺硫代酰氟与胺硫代酰氯相比，亲电性减弱，从而具有更好的底物相容性和选择性。若可采用便宜易得的原料制备出具有广泛底物范围和官能团相容性的胺硫代酰氟，将对其成为重要的有机合成中间体起到积极的作用。
技术实现思路
本专利技术克服了现有技术合成方法中所存在的缺点，采用了简单、易得、便宜、稳定无毒的试剂为原料，合成了胺硫代酰氟衍生物。本合成胺硫代酰氟衍生物的方法一具有原料简单易得、无毒，操作方法简单，安全，方便，条件非常温和、高效，收率好等优点。本合成胺硫代酰氟衍生物的方法二具有原料易得、安全、高效、原料易得、几乎定量收率、底物适用性广，可以用于药物或复杂化合物选择性后修饰等优点。本专利技术提出了一类胺硫代酰氟衍生物，该衍生物具有下式结构：其中，R1为对氯苯基、邻甲氧基苯基、对甲基苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、邻氟苯基、2-萘基、对乙酰基苯基、对苯甲酸乙酯基、间苯基苯基、对N、N-(二甲基氨基)乙基苯甲酸酯基、对N-甲基苯基、对N,N-二甲基苯基、环己基、苄基、3-噻吩基、己基、丁基、异丙基或2-吡啶基；R2为甲基、乙基、苄基、己基、异丙基、丁基、环己基或苯乙基；或者，R1-NH-R2为吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、阿莫沙平、丁卡因、哌嗪或二氢吲哚。本专利技术提出了胺硫代酰氟衍生物的合成方法1和方法2。一类胺硫代酰氟衍生物的合成方法1，该方法以二级胺、三氟甲基三甲基硅烷、硫磺和氟化钾为原料，以有机溶剂为溶剂，在室温下反应后，得到如式(I)所示的胺硫代酰氟衍生物；氟衍生物，所述合成反应如反应式(I)所示：其中，R1为对氯苯基、邻甲氧基苯基、对甲基苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、邻氟苯基、2-萘基、对乙酰基苯基、对苯甲酸乙酯基、间苯基苯基、对N、N-(二甲基氨基)乙基苯甲酸酯基、对N-甲基苯基、对N,N-二甲基苯基、环己基、苄基、3-噻吩基、己基、丁基、异丙基或2-吡啶基；R2为甲基、乙基、苄基、己基、异丙基、丁基、环己基或苯乙基；或者，R1-NH-R2为吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、阿莫沙平、丁卡因、哌嗪或二氢吲哚。其中：具体合成过程：先将所述二级胺、氟化钾、硫磺、在氮气保护下加入所述有机溶剂中，随后加入三氟甲基三甲基硅烷，在室温下，反应1-12小时，反应得到式(I)所示的胺硫代酰氟衍生物；所述原料的摩尔比为二级胺∶三氟甲基三甲基硅烷∶硫磺∶氟化钾＝1∶5-10∶4-8∶3-6。所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。本专利技术提出的胺硫代酰氟衍生物的合成方法1，二级胺、三氟甲基三甲基硅烷、氟化钾、硫磺为原料，以有机溶剂为溶剂，在室温下反应后，得到如式(I)所示的胺硫代酰氟衍生物。本专利技术所涉及的方法的反应机理如下，硫磺，三氟甲基三甲基硅烷和氟化钾在四氢呋喃中生成三氟甲硫钾(1)，三氟甲硫钾分解为氟化钾和硫代氟光气(2)，二级胺与硫代氟光气生称目标产物(3)。一类胺硫代酰氟衍生物的合成方法2，该方法以二级胺、三氟甲硫银和溴化钾为原料，以有机溶剂为溶剂，在室温下反应后，得到如式(I)所示的胺硫代酰氟衍生物。所述合成反应如反应式(II)所示：其中，R1为苯基、间甲氧基苯基、2-萘基、间氯苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、对三氟甲基苯基、对硝基苯基、对氰基苯基、对乙酰基苯基、2-吡啶基、3-噻吩基、苄基或对N、N-(二甲基氨基)乙基苯甲酸酯基；R2为甲基或丁基；或者，R1-NH-R2为阿莫沙平、硫代吗啉或者丁卡因；具体合成过程：先将所述二级胺、三氟甲硫银及溴化钾溶于有机溶剂中，在室温下反应，得到式(I)所示的胺硫代酰氟衍生；所述原料的摩尔比为二级胺∶三氟甲硫银∶溴化钾＝1∶1.5-3∶1.5-3。所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯、1，4二氧六环或1，2-二氯乙烷。本专利技术提出的胺硫代酰氟衍生物的合成方法2，以二级胺、三氟甲硫银、溴化钾，以有机溶剂为溶剂，在室温下反应后，得到如式(I)所示的胺硫代酰氟衍生物。本专利技术所涉及的方法的反应机理如下，三氟甲硫银与卤素盐例如溴化钾反应，得到沉淀溴化银与可溶的三氟甲硫钾(4)，三氟甲硫钾会现场分解为硫代氟光气与氟化钾(5)，二级胺与现场形成的硫代氟光气反应得到胺硫代酰氟衍生物(6)。上述所述合成方法1或合成方法2，进一步地，将反应得到的所述胺硫代酰氟衍生物进行分离纯化。所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯∶石油醚1∶100～10的溶液进行柱层析。本专利技术避免了用硫代光气这一剧毒反应物，并且避免了中间体的分离，采用了简单易得(容易制备或购买)，并可稳定存在或储存的原料，在室温非常温和的条件下高效制备了胺硫代酰氟衍生物。该方法具有操作简单，安全，高效，化学选择性高，步骤经济，底物范围广，官能团相容性广等优点。附图说明图1-126为本专利技术实施例1-42胺硫代酰氟衍生物的核磁共振1HNMR、19FNMR、13CNMR图谱图。具体实施方式结合以下具体实施例和附图，对本专利技术作进一步的详细说明，本专利技术的保护内容不局限于以下实施例。在不背离专利技术构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本专利技术中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施例1方法1：氟化钾(3mmol)，硫磺(4mmol)，在氮气保护下加入10mL四氢呋喃和三氟甲基三甲基硅烷(5mmol)，然后将溶解在四氢呋喃中的(10ml)中的N-甲基苯胺(1mmol)滴加到反应体系中，反应体系在室温下，滴加完毕后，搅拌1小时，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-1)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:100)得到纯产品，产率为92％。(1.同上条件，当溶剂为DMF时，产率为50％；2.同上条件，当硫磺为8当量时，产率为91％；3.同上条件，当氟化钾为6当量时，产率为90％；4.同上条件，当三氟甲基三甲基硅烷时，产率为91％)方法2：N-甲基苯胺(0.2mmol)溶于乙腈(2mL),KBr(0.3mmol)，AgSCF3(0.3mmol)，加入到乙腈(2mL)中，然后将溶解在乙腈中的(2.0ml)中的氮甲基苯胺滴加到反应体系中，反应体系在25℃下，滴加完毕后，搅拌1小时，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-1)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到纯产品。产率为83％(1.同上条件，当溴化钾为3当量时，三氟甲硫银为3当量，产率为82％；)。核磁共振1HNMR、19FNMR、13CNMR图谱如图1-3所示，产物2a’:2a”＝5:1:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.52–7.31(m,5H+3H,2a’+2a”),7.25–7.14(m,2H,2a’),3.66(s,3H,2a’),3.49(s,3H,2a”).19FNMR(471MHz,CDCl3)δ21.59(2a’本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类胺硫代酰氟衍生物，其特征在于，该衍生物具有下式结构：

【技术特征摘要】
1.一类胺硫代酰氟衍生物，其特征在于，该衍生物具有下式结构：其中，R1为对氯苯基、邻甲氧基苯基、对甲基苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、邻氟苯基、2-萘基、对乙酰基苯基、对苯甲酸乙酯基、间苯基苯基、对N、N-(二甲基氨基)乙基苯甲酸酯基、对N-甲基苯基、对N,N-二甲基苯基、环己基、苄基、3-噻吩基、己基、丁基、异丙基或2-吡啶基；R2为甲基、乙基、苄基、己基、异丙基、丁基、环己基或苯乙基；或者，R1-NH-R2为吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、阿莫沙平、丁卡因、哌嗪或二氢吲哚。2.一类胺硫代酰氟衍生物的合成方法，其特征在于，该方法以二级胺、三氟甲基三甲基硅烷、硫磺和氟化钾为原料，以有机溶剂为溶剂，在室温下反应后，得到如式(I)所示的胺硫代酰氟衍生物：所述合成反应如反应式(I)所示：其中，R1为对氯苯基、邻甲氧基苯基、对甲基苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、邻氟苯基、2-萘基、对乙酰基苯基、对苯甲酸乙酯基、间苯基苯基、对N、N-(二甲基氨基)乙基苯甲酸酯基、对N-甲基苯基、对N,N-二甲基苯基、环己基、苄基、3-噻吩基、己基、丁基、异丙基或2-吡啶基；R2为甲基、乙基、苄基、己基、异丙基、丁基、环己基或苯乙基；或者，R1-NH-R2为吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、阿莫沙平、丁卡因、哌嗪或二氢吲哚；具体合成过程：先将所述二级胺、氟化钾、硫磺、在氮气保护下加入所述有机溶剂中，随后加入三氟甲基三甲基硅烷，在室温下，反应1-12小时...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜丽琴，甄龙，蔡忠良，姚智，杨俊，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31