本发明专利技术公开了丹参提取物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂及预防和/或治疗2型糖尿病药物中的应用。丹参提取物丹酚酸C、丹酚酸A、异丹酚酸C或丹酚酸A甲酯可显著抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性，进而提高葡萄糖摄取率，降低血浆中葡萄糖水平，可预防和/或治疗2型糖尿病；将丹酚酸C、丹酚酸A、异丹酚酸C或丹酚酸A甲酯作为有效成分制备成药物制剂，可作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制剂进而预防和/或治疗2型糖尿病。
Application of Salvia Miltiorrhiza Extract in Preparation of Protein Tyrosine Phosphatase 1B Inhibitor and Prevention and/or Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus
The invention discloses the application of Salvia miltiorrhiza extract in preparing protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor and preventing and/or treating type 2 diabetes drugs. Salvianolic acid C, salvianolic acid A, isosalvianolic acid C or salvianolic acid A methyl ester can significantly inhibit the activity of protein tyrosine phosphatase 1B, thereby improving the glucose uptake rate and reducing the plasma glucose level, which can prevent and/or treat type 2 diabetes mellitus. Salvianolic acid C, salvianolic acid A, isosalvianolic acid C or salvianolic acid A methyl ester can be used as effective components to prepare pharmaceutical preparations, which can be used as protein. Inhibitors of tyrosine phosphatase 1B further prevent and/or treat type 2 diabetes.
【技术实现步骤摘要】
丹参提取物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂及预防和/或治疗2型糖尿病药物中的应用
本专利技术属于医药
，具体涉及丹参提取物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂及预防和/或治疗2型糖尿病药物中的应用。
技术介绍
糖尿病是一种严重威胁人类健康的代谢性疾病，以高血糖为其主要生理特征，主要可分为1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)。其中，1型糖尿病是由于胰岛素缺乏所导致，约占糖尿病人群的5～10％，而T2DM则主要是由胰岛素抵抗引起，是最常见的类型，约占糖尿病人群的90％以上。且常伴随着多种严重的并发症，如尿毒症、肾衰竭、神经病变以及心血管疾病等。近些年来，多种有效的治疗途径已被用于临床T2DM的治疗，一些重要的药物作用的生物学靶标：蛋白酪氨酸磷酸酶1B(proteintyrosinephosphatases1B，PTP1B)、胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)、二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase4，DPP-4)、α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase，AG)等。常用的一些临床用药如二甲双胍、格列本脲、阿卡波糖、伏格列波糖等。其中一条重要而有效的治疗策略为PTP1B抑制剂的开发。PTP1B在胰岛素和瘦素信号通路中发挥着非常重要的负调控作用，它与蛋白酪氨酸激酶共同维持着体内酪氨酸蛋白磷酸化的平衡。研究发现，PTP1B是通过介导ER应激引起的胰岛素抵抗，这是发展胰岛素抵抗过程中尤为重要的代谢途径。因此，PTP1B抑制剂的研究开发可能通过减轻甚至逆转肥胖症患者的高血糖症，对于T2DM的治疗有着重要的研究和临床意义。天然产物一直以来都是寻找发现治疗各类型疾病药物先导化合物的重要源泉，并取得了丰硕的研究成果，如川芎嗪、长春西汀等心血管药物，鬼臼毒素、紫杉醇等抗肿瘤药物均直接或间接来源于天然产物。因此，基于中药或天然产物中寻找发现针对特定蛋白靶标的活性药物先导物，具有极其重要的研究意义和开发价值。丹参(SalviamiltiorrhizaBge.)，一种传统中药材，为唇形科鼠尾草属植物，主要以其根用药，具有活血祛瘀、消肿止痛、镇静安神等多种药用功效。在临床上，丹参已被用于心脑血管类疾病的治疗已有数百年，尤其在动脉粥样硬化、高血脂症、冠心病以及脑血管疾病等治疗中发挥着非常重要的作用。根据丹参中化学成分的结构特点，主要可以分为两种类型，即脂溶性成分和水溶性成分。其中的脂溶性成分是以丹参酮为主要代表的二萜醌类化合物，而水溶性成分主要为酚酸类化合物，二者均是丹参发挥良好药效的主要物质基础。近年来，在化学成分、药代动力学及药理学等方面研究较多的水溶性成分主要包括丹参素、丹酚酸A(salvianolicacidA)、丹酚酸B(salvianolicacidB)和丹酚酸C(salvianolicacidC)、丹酚酸A甲酯、异丹酚酸C，其它丹酚酸类化合物还包括丹酚酸D、E、F、G、H、I、咖啡酸、紫草酸、迷迭香酸等化合物。许多药理学实验研究表明，丹酚酸类成分通过多种生物学机制来发挥药理作用，如抗血栓形成、抑制血小板聚集、抑制细胞内源性胆固醇合成、防止动脉粥样硬化斑块形成且具有很强的抗氧化作用，它可以清除自由基、减少自由基对机体的损伤、抑制脂质过氧化反应，并且影响细胞内钙离子浓度及ATP酶活性等作用。丹参的化学成分及其生物学活性方面聚焦了很多研究成果。其中典型的水溶性成分丹酚酸C和丹酚酸A表现出潜在的α-葡萄糖苷酶抑制活性。然而，据文献检索，目前仍基本没有相关文献报道丹参中的化学成分与PTP1B之间的相互关系，这方面的研究仍然相对不足。因此，对于丹参中的大多数化学成分，包括其中的丹酚酸类化合物以及丹参酮类成分，均需要进一步深入探讨并阐明其与PTP1B相互作用时的结合规律，以进一步从传统中药丹参中发现具有潜在生物活性的新型PTP1B抑制剂，为临床T2DM的预防和治疗提供具有潜在成药性的药物先导物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供丹参提取物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂及预防和/或治疗2型糖尿病药物中的应用，丹酚酸C(salvianolicacidC)、丹酚酸A(salvianolicacidA)、异丹酚酸C(iso-salvianolicacidC)、丹酚酸A甲酯(salvianolicacidAmethylester)作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂可预防和/或治疗2型糖尿病(T2DM)及其相关并发症。本专利技术采取的技术方案为：丹参提取物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂药物中的应用。进一步地，所述丹参提取物为丹酚酸C、丹酚酸A、异丹酚酸C或丹酚酸A甲酯。本专利技术还提供了所述丹参提取物作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂在制备预防和/或治疗2型糖尿病药物中的应用；所述丹参提取物是通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性来预防和/或治疗2型糖尿病的。进一步地，所述丹参提取物为丹酚酸C、丹酚酸A、异丹酚酸C或丹酚酸A甲酯。本专利技术还提供了一种蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，所述蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂是以丹酚酸C、丹酚酸A、异丹酚酸C或丹酚酸A甲酯中的一种或任意多种作为有效成分制备的药物。进一步地，所述药物的剂型为片剂、注射剂、栓剂、气雾剂、缓释制剂、微囊、控释制剂、脂质体或纳米制剂。本专利技术通过分子、细胞和动物水平的评价方法，首次提供了丹参提取物丹酚酸C、丹酚酸A、异丹酚酸C或丹酚酸A甲酯可显著抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性，进而提高葡萄糖摄取率，降低血浆中葡萄糖水平，可预防和/或治疗2型糖尿病。丹酚酸C、丹酚酸A、异丹酚酸C或丹酚酸A甲酯及其药物上可接受的成盐化产物可与药用常见辅料和载体结合，制备成T2DM药物的组合物，从而达到预防或治疗的效果。同时，上述药物可根据实际的需要选择合适的剂型，如片剂、注射剂、栓剂、气雾剂、缓释制剂、微囊、控释制剂、脂质体、纳米制剂等。经体外酶动力学实验证明，丹酚酸C、丹酚酸A、异丹酚酸C或丹酚酸A甲酯均可以可逆性抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)，且IC50值分别为6.04±0.07μM、12.19±0.22μM、17.58±0.18μM、24.13±0.54μM。荧光猝灭实验表明：丹酚酸C、丹酚酸A、异丹酚酸C或丹酚酸A甲酯可以与PTP1B结合并发生相互作用，且显著猝灭其内置基团荧光，内置基团主要为芳香氨酸残基Phe、Tyr、Trp。细胞模型实验表明：通过胰岛素诱导的胰岛素抵抗性HepG2细胞模型中，丹酚酸C、丹酚酸A、异丹酚酸C或丹酚酸A甲酯在待测浓度下均表现出显著性且浓度依赖性地提高葡萄糖摄取率。动物模型实验表明：在链脲佐菌素(STZ)诱导的大鼠糖尿病模型中，丹酚酸C、丹酚酸A、异丹酚酸C或丹酚酸A甲酯均可显著降低血浆中葡萄糖水平。附图说明图1为丹酚酸C(a)、丹酚酸A(b)、异丹酚酸C(c)或丹酚酸A甲酯(d)的化学结构式；图2为丹酚酸C(SAC)、丹酚酸A(SAA)、异丹酚酸C(ISAC)或丹酚酸A甲酯(SAAM)和阳性对照药熊果酸(UA)对PTP1B的抑制活性曲线；图3为丹酚酸C(A、B)和丹酚酸A(C、D)对PTP1B的抑制动力学Lineweaver-Burkplots评价；图4为丹酚酸C(A)和丹酚酸A(B)对本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.丹参提取物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.丹参提取物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂药物中的应用。2.根据权利要求1所述的丹参提取物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂药物中的应用，其特征在于，所述丹参提取物为丹酚酸C、丹酚酸A、异丹酚酸C或丹酚酸A甲酯。3.丹参提取物作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂在制备预防和/或治疗2型糖尿病药物中的应用。4.根据权利要求3所述的丹参提取物在制备预防和/或治疗2型糖尿病药物中的应用，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐红进，徐晨晨，张婧妍，张高曼，刘亚婷，
申请(专利权)人：安徽工程大学，
类型：发明
国别省市：安徽,34
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