一种含羟基脲的药物组合物的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种含羟基脲的药物组合物的应用，将含羟基脲或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症的药物。实验结果表明：口服羟基脲及阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷的组合后，主动脉内膜脂肪及粥糜样病灶区域明显缩小，对动脉粥样硬化症的药效十分明显(斑块抑制程度85％)，血中葡萄糖，甘油三酯，总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇浓度降低，糖脂代谢紊乱显著改善；口服羟基脲、阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷及阿托伐他汀钙的组合后，主动脉内膜脂肪及粥糜样病灶区域进一步明显缩小并基本治愈动脉粥样硬化症(斑块抑制程度91％)。该剂量下的药物组合在预防和/或治疗动脉粥样硬化症中具有突出的治疗效果。

The Application of a Drug Composition Containing Hydroxyurea

The invention provides an application of a pharmaceutical composition containing hydroxyurea, which uses hydroxyurea or its pharmaceutically acceptable salt to prepare drugs for preventing and/or treating atherosclerosis. The results showed that after oral administration of hydroxyurea, aspirin and clopidogrel bisulfate, the area of aortic intimal fat and atherosclerosis lesion was significantly reduced, and the drug effect on atherosclerosis was very obvious (plaque inhibition degree was 85%), the concentration of blood glucose, triglyceride, total cholesterol, low density lipoprotein cholesterol was reduced, and the disorder of glucose and lipid metabolism was significantly improved. After taking the combination of hydroxyurea, aspirin, clopidogrel bisulfate and atorvastatin calcium, the intimal fat of aorta and the lesion area of atherosclerosis were further reduced and atherosclerosis was basically cured (plaque inhibition degree 91%). Drug combinations at this dose have prominent therapeutic effects in the prevention and/or treatment of atherosclerosis.

【技术实现步骤摘要】
一种含羟基脲的药物组合物的应用本申请要求于2019年01月23日提交中国专利局、申请号为201910063116.2、专利技术名称为“一种羟基脲及其盐及包括其在内的药物组合物的应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种包括羟基脲或其盐在内的药物组合物的应用。
技术介绍
随着经济的发展,人们生活水平的提高，心血管疾病已经成为人类的头号杀手，而作为冠心病、脑梗死、外周血管病等心脑血管疾病的共同病理学基础，动脉粥样硬化严重危害着人类健康，且患病率及死亡率仍呈上升趋势。动脉粥样硬化症是一种表现为血管内壁的脂质和复合糖类积累，纤维组织增生钙化，血管壁增厚变硬、血管腔狭窄等的进展性疾病。临床上可采用动脉造影、多普勒超声波检查、X线检查等方法检测。本病始发儿童或青年时期，通常在中年或者中老年出现症状并持续进展，严重时可导致动脉管腔阻塞，及所供应的组织或器官缺血或坏死，甚至危及生命。动脉粥样硬化发病原因尚不明确。虽然许多学者曾提出不同学说以尝试阐明动脉粥样硬化的发病机制，如脂质渗入学说、损伤应答学说、炎性反应学说及免疫学说等，但尚无一种学说可较全面地解释其机制。目前普遍认为，动脉粥样硬化症是一个复杂的代谢紊乱过程，主要危险因素包括高血压、高血脂、大量吸烟、糖尿病、肥胖和遗传等。而临床上用于动脉粥样硬化症的预防/治疗、及手术预后的治疗方案通常是通过降低其危险因素给予控制：如抗血小板聚集药物阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的联合使用(双抗疗法)，或其与他汀类降血脂药物的合用治疗。但是，在临床上该治疗方案的药效有限，在后期随访中，冠脉造影时均未见明确的粥样硬化斑块退化或逆转，且用药后不良反应明显，严重时需停止用药。因此，需要探索和研究新的安全、有效的动脉粥样硬化症预防/治疗药物或治疗方案。羟基脲已被报道是一种核苷二磷酸还原酶抑制剂，可阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸，干扰嘌呤及嘧啶碱基生物合成，从而选择性地阻碍DNA的合成。羟基脲在抗病毒、抗肿瘤方面的临床应用已有悠久历史，目前仍为许多疾病的一线用药，包括治疗真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、慢性粒细胞白血病和原发性骨髓纤维化等骨髓增殖性疾病。此外，它也应用于恶性黑色素瘤、胃癌、肠癌、复发性转移性卵巢癌的治疗以及放射增敏等，临床上尚未将其用于治疗动脉粥样硬化症。2009年，在《比较医学杂志》(ComparativeMedicine，59：567-572)的文章中，报道了口服400mg/kg的羟基脲能够减轻内皮损伤所致的兔动脉粥样硬化的症状并缩小其斑块面积。经换算，该剂量约为目前临床最高使用剂量的7倍，在此剂量下斑块面积减少了40％，提示了高剂量羟基脲对于血管动脉粥样硬化狭窄具有一定的治疗作用。专利技术人通过长期探索，提出了一种含羟基脲的药物组合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症药物中的应用，其效果远优于目前临床使用的治疗方案。由于动脉粥样硬化症病因的复杂性，目前现有的临床治疗方案治疗效果还非常有限。当单独给药药效到达一定程度后，合用其他药物以增强药效是非常困难的，如口服阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的组合，或单独口服阿托伐他汀钙，动脉粥样硬化斑块面积均可呈现一定程度的降低(不足或约为50％)，而当三种药物合用时，疗效较前两药合用仅增加了10％左右，疗效已基本到达平台期，无协同增效及药效的叠加作用。而本技术方案提供的口服羟基脲与阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的组合，及羟基脲与阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、阿托伐他汀钙的组合，能够非常显著地提高动脉粥样硬化的治疗效果(斑块面积与模型组相比缩小85％，91％)，明显缩小动脉粥样硬化斑块面积并基本治愈动脉粥样硬化症，且药效明显优于目前最为有效的阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷及阿托伐他汀钙的药物组合(斑块面积与模型组相比缩小64％)。另外，本技术方案所提供的组合物中，羟基脲的临床有效剂量经换算约为1.1mg/kg，远低于目前临床应用的抗肿瘤治疗剂量(20mg/kg)及已公开的羟基脲单独使用时动脉粥样硬化的有效剂量(经折算130mg/kg，ComparativeMedicine，59：567-572)，因药物的毒副作用可以随剂量降低而消失，所以有效剂量降低130倍表明了这种药物组合在治疗/预防动脉粥样硬化症中的突出技术效果。基于这些发现，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供了一种包括羟基脲或其盐在内的药物组合物的应用，其能够明显改善并基本治愈动脉粥样硬化症。本专利技术提供了一种含羟基脲或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症药物中的应用。在本专利技术中，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、甲酸盐、乙酸盐或草酸盐；本专利技术提供了一种上述技术方案所述药物组合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症药物中的应用，所述的药物组合物除包括羟基脲或其药学上可接受的盐外，还包括：阿司匹林；硫酸氢氯吡格雷。在本专利技术中，所述药物组合物中，当羟基脲、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷三种药物合用时的口服质量比为5～150：4～22：7～25；优选地，当羟基脲、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷三种药物合用时的质量比为5～60：4～11：7～25。更优选地，当羟基脲、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷三种药物合用时的质量比为5～24：4～6：25。最优选地，羟基脲、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的质量比为10：5：25或20：5：25。本专利技术提供了一种药物组合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症药物中的应用，所述的药物组合物除包括羟基脲或其药学上可接受的盐外，还包括：阿司匹林；硫酸氢氯吡格雷；阿托伐他汀钙。在本专利技术中，所述药物组合物中，当羟基脲、阿托伐他汀钙、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷四种药物合用时的口服质量比为5～150：3～12：4～22：7～25；优选地，当羟基脲、阿托伐他汀钙、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷四种药物合用时的质量比为5～60：3～7：4～11：7～25；更优选地，当羟基脲、阿托伐他汀钙、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷四种药物合用时的质量比为5～24：4～6：4～6：25；最优选地，当羟基脲、阿托伐他汀钙、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷合用时的质量比为10：5：5：25。在本专利技术中，所述羟基脲具有式I结构：在本专利技术中，所述阿司匹林具有式II结构：在本专利技术中，所述硫酸氢氯吡格雷具有式III结构：在本专利技术中，所述阿托伐他汀钙具有式Ⅳ结构：在本专利技术中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体和/或药学上可接受的赋形剂。口服上述药物组合物显著降低了动脉粥样硬化模型ApoE-/-小鼠血葡萄糖，甘油三酯，总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇水平，并显著地缩小动脉粥样硬化斑块面积，可明显改善并基本治愈动脉粥样硬化症。本专利技术所述动脉粥样硬化症是由血葡萄糖，甘油三酯，总胆固醇，或低密度脂蛋白胆固醇异常等因素所致的动脉内膜有脂质等血液成分的沉积，粥糜样含脂坏死病灶等血管病变。本专利技术将含羟基脲或其药学上可接受的盐的药物组合物用于制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症的药物。实验结果表明：使用21％脂肪，0.15％胆固醇及78.85％基础饲料配方的高脂饮食诱导的载脂蛋白E基因(ApoE)敲除小鼠，其血中葡萄糖，甘油三酯，总胆固醇，低密度本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含羟基脲或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症药物中的应用。

【技术特征摘要】
2019.01.23 CN 20191006311621.一种含羟基脲或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、甲酸盐、乙酸盐或草酸盐。3.一种药物组合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物除包括羟基脲或其药学上可接受的盐外，还包括阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物组合物中，当羟基脲、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷三种药物合用时的口服质量比为5～150：4～22：7～25；优选地，当羟基脲、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷三种药物合用时的质量比为5～60：4～11：7～25；更优选地，当羟基脲、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷三种药物合用时的质量比为5～24：4～6：25；最优选地，羟基脲、阿司匹...

【专利技术属性】
技术研发人员：佟倩，王琰，蒋建东，张显峰，马殊荣，于金波，丛林，
申请(专利权)人：吉林大学，中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：吉林,22