本文公开了用于在患有红细胞病症（例如β地中海贫血、镰状细胞病、其他贫血、或失血）的患者体内增加胎儿血红蛋白水平的方法和低剂量方案。通过单独给予2,2-二甲基丁酸类物质（DMB）或者与羟基脲、地西他滨或HDAC抑制剂结合给予，增加胎儿血红蛋白和总血红蛋白水平以及血红细胞计数。治疗能够连续进行至少两周。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗红细胞病症的方法及低剂量方案相关申请的交叉引用本申请根据35U. S. C 119 Ce)要求下述申请的优先权2010年11月8日提交的美国临时专利申请系列号61/411，369、2010年7月23日提交的美国临时专利申请系列号61/367，326、2010年3月9日提交的美国临时专利申请系列号61/312，090、2010年2月19日提交的美国临时专利申请系列号61/306，376、2010年I月15日提交的美国临时专利申请系列号61/295，650和2009年12月8日提交的美国临时专利申请系列号61/267，727 ；这些专利申请的内容通过引入以其整体并入本文。有关联邦政府赞助研究的声明本文描述的某些专利技术是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助DK-52962的美国政府支持下完成的。
技术介绍
贫血，一种红细胞病症，可大体上定义为血液运送氧的能力下降。虽然红细胞病症可能由某些药物和免疫系统病症引起，但大部分是由血红蛋白表达方面的遗传缺陷引起。血红蛋白合成的病症包括珠蛋白合成不足(deficiencies of globin synthesis),例如地中海贫血综合征；以及珠蛋白结构异常，例如镰状细胞综合征和与不稳定血红蛋白有关的综合征。胎儿珠蛋白(也称为Y珠蛋白)通常在产前与α珠蛋白链结合，以形成胎儿血红蛋白(HbF)。在出生后，胎儿珠蛋白被β珠蛋白取代，然后β珠蛋白与α珠蛋白结合形成成人血红蛋白Α。胎儿珠蛋白与β珠蛋白具有相同的功能，可与α链结合以产生健康形式的血红蛋白，从而降低未匹配的α珠蛋白链的高浓度。各种类型的β地中海贫血是由突变引起的综合征，突变导致β珠蛋白链不足。在β地中海贫血中，未匹配的α珠蛋白链在红细胞(RBC)及它们的祖细胞(progenitors)内集聚，造成RBC及RBC祖细胞过早破坏，由此导致贫血、输血依赖(transfusion-dependence)、铁超负荷、器官衰竭以及早逝。在镰状细胞病(S⑶)中，β珠蛋白链中的一个氨基酸取代导致产生镰状形成的血红蛋白(HbS)，使得在脱氧作用的反复循环下发生聚合。聚合导致RBC “镰状形成(sickling)”。镰状形成后的RBC造成溶血，同时粘附的镰状RBC阻塞微循环，诱发广泛的组织局部缺血和器官梗死(organ infarction)。S⑶的自然病程的标志为疼痛危象(painful crises);急性胸综合征；以及最终潜在威胁生命的后遗症，包括肾功能不全、视网膜炎、骨坏死、骨髓炎、再生障碍危象(aplastic crises)、功能性无脾(functionalasplenism)、中风、阴莖异常勃起(priapism)和重度肺动脉高压(severe pulmonaryhypertension)。本文公开的内容提供用于使患有血液病症(包括β地中海贫血和镰状细胞病)的患者的胎儿血红蛋白增加的新型方法和组合物。
技术实现思路
本文提供用于使受试者血液中的胎儿血红蛋白的百分比增加的方法，所述方法包括对所述受试者给予a)作为游离酸、其药学上可接受的盐或酯的2，2- 二甲基丁酸类物质(DMB);以及b)选自于由羟基脲、地西他滨或HDAC抑制剂所组成的组中的一种或多种药剂，其中在给予后，受试者血液中的胎儿血红蛋白的百分比增加。在一些实施方式中，与基线相t匕，受试者血液中的胎儿血红蛋白的百分比在给予I周后增加。在其他实施方式中，与基线相比，受试者血液中的胎儿血红蛋白的百分比在给予2周后增加。在某些实施方式中，与基线相比，受试者血液中的胎儿血红蛋白的百分比在给予4周后增加。在一些实施方式中，与基线相比，受试者血液中的胎儿血红蛋白的百分比在给予I天后增加。在某些实施方式中，与基线相比，受试者血液中的胎儿血红蛋白的百分比在给予3天后增加。在用于增加胎儿血红蛋白百分比的方法的一些实施方式中，所述受试者已被诊断患有患有血液病症或贫血。在某些实施方式中，所述血液病症为镰状细胞综合征。在一些实施方式中，所述血液病症为P地中海贫血综合征。 在一些实施方式中，2，2-二甲基丁酸类物质作为2，2-二甲基丁酸钠进行给予。在某些实施方式中，口服给予DMB。在一些实施方式中，所述HDAC抑制剂为MS-275。在某些实施方式中，口服给予所述的一种或多种药剂。在一些实施方式中，口服给予所述的DMB和一种或多种试剂。在某些实施方式中，以结合口服剂型给予所述的DMB和一种或多种试剂。在一些实施方式中，DMB的总日剂量不超过100mg/kg、不超过90mg/kg、不超过80mg/kg、不超过70mg/kg、不超过60mg/kg、不超过50mg/kg、不超过40mg/kg、不超过35mg/kg、不超过30mg/kg、不超过25mg/kg、不超过20mg/kg、不超过15mg/kg、不超过10mg/kg或不超过5mg/kg。在某些实施方式中，DMB的总日剂量为10-60mg/kg、20-70mg/kg、30-80mg/kg、40_90mg/kg 或 50_100mg/kg。在某些实施方式中，羟基脲的剂量不超过35mg/kg/天。在一些实施方式中，羟基脲的剂量小于35mg/kg/天、小于30mg/kg/天、小于25mg/kg/天、小于20mg/kg/天、小于15mg/kg/天、小于10mg/kg/天或小于5mg/kg/天。在某些实施方式中，轻基脲的剂量小于最大耐受剂量的90%。在其他实施方式中，所述羟基脲的剂量小于最大耐受剂量的80%、小于最大耐受剂量的70%、小于最大耐受剂量的60%、小于最大耐受剂量的50%、小于最大耐受剂量的40%、小于最大耐受剂量的30%、小于最大耐受剂量的20%、小于最大耐受剂量的10%。在一些实施方式中，地西他滨的剂量不超过15mg/m2。在某些实施方式中，地西他滨的剂量小于约15mg/m2、小于约10mg/m2、小于约5mg/m2、小于约3mg/m2、小于约2mg/m2、或小于约lmg/m2。在其他实施方式中，地西他滨以不多于约240mg、不多于约180mg、不多于约120mg、不多于约60mg或不多于约30mg的剂量进行口服给予。在某些实施方式中，每周所给予的MS-275的剂量不超过6mg/m2。在一些实施方式中，每周所给予的MS-275的剂量小于约6mg/m2、小于约5mg/m2、小于约4mg/m2、小于约3mg/m2、小于约2mg/m2或小于约lmg/m2。在某些实施方式中，每天给予MS-275。在某些实施方式中，DMB的血浆浓度不超过90 u g/mL DMB的浓度。在其他实施方式中，血浆浓度不超过120iig/mL DMB的浓度。在某些实施方式中，DMB的血浆浓度不超过150 u g/mL的浓度。在一些实施方式中，DMB的血浆浓度不超过200 u g/mL的浓度。在某些实施方式中，DMB的血浆浓度不超过250 u g/mL的浓度。在一些实施方式中，DMB的血浆浓度为 20 Ii g/mL 到 90 u g/mL、或 25 u g/mL 到 120 u g/mL>30 u g/mL 到 150 u g/mL、或为 30 u g/mL到250 u g/mL。在某些实施方式中，DMB本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊·珀赖因，罗纳德·J·贝伦森，道格拉斯·V·法勒，
申请(专利权)人：海玛奎斯特医药公司，波士顿大学董事会，
类型：发明
国别省市：
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