一种合成四氢吲唑化合物的方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成四氢吲唑化合物的方法。该合成方法包括5,5‑二甲基‑2‑乙酰基‑1,3‑环己二酮的合成、2‑氟‑4‑肼基苯甲腈的合成、2‑氟‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈的合成、2‑(4‑羟基环己氨基)‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈的合成和、2‑(4‑羟基环己氨基)‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲酰胺的合成。中间物2‑氟‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈的产率高达93％，纯度高，使制备得到的四氢吲唑化合物纯度高，适合大批量生产。

A Method for the Synthesis of Tetrahydroindazole Compounds

The invention belongs to the technical field of drug synthesis, in particular to a method for synthesizing tetrahydroindazole compounds. \u8be5\u5408\u6210\u65b9\u6cd5\u5305\u62ec5,5\u2011\u4e8c\u7532\u57fa\u20112\u2011\u4e59\u9170\u57fa\u20111,3\u2011\u73af\u5df1\u4e8c\u916e\u7684\u5408\u6210\u30012\u2011\u6c1f\u20114\u2011\u80bc\u57fa\u82ef\u7532\u8148\u7684\u5408\u6210\u30012\u2011\u6c1f\u20114\u2011(3,6,6\u2011\u4e09\u7532\u57fa\u20114\u2011\u6c27\u20114,5,6,7\u2011\u56db\u6c22\u20111H\u2011\u5432\u5511\u20111\u2011)\u82ef\u7532\u8148\u7684\u5408\u6210\u30012\u2011(4\u2011\u7f9f\u57fa\u73af\u5df1\u6c28\u57fa)\u20114\u2011(3,6,6\u2011\u4e09\u7532\u57fa\u20114\u2011\u6c27\u20114,5,6,7\u2011\u56db\u6c22\u20111H\u2011\u5432\u5511\u20111\u2011)\u82ef\u7532\u8148\u7684\u5408 Synthesis of Chenghe, 2 (4 hydroxycyclohexylamino)4 (3,6,6 trimethyl 4 oxygen 4,5,6,7 tetrahydro 1;H_1) benzamide. The intermediate 2 fluorine 4 (3,6,6 trimethyl 4 oxygen 4,5,6,7 tetrahydro 1H indazole 1) has a high yield of 93% and a high purity, which makes the prepared tetrahydroindazole compound highly pure and suitable for mass production.

【技术实现步骤摘要】
一种合成四氢吲唑化合物的方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种合成四氢吲唑化合物的方法。
技术介绍
四氢吲唑化合物是一种新型、具有很好前景的抗病毒药物。它对多种病毒，尤其对疱疹病毒I和II型，柯萨奇病毒III型(CVB3)有明显的抑制作用，专利文献CN101273991A公开了四氢吲哚酮/四氢吲唑酮/四氢咔唑衍生物及其盐在制备抗病毒药物中的应用，说明四氢吲唑酮化合物对乙肝病毒等具有很好的活性。此外，专利文献CN1896060A公开了四氢吲哚酮的衍生物和四氢吲唑酮的衍生物及它们的应用，同时还提到了四氢吲唑化合物在抗肿瘤方面也具有潜在的应用价值，鉴于四氢吲唑化合物的多种活性作用，市场对四氢吲唑化合物的需求量也日益增加。现有技术中，四氢吲唑化合物的合成采取了线性方法，即通过5,5-二甲基-1,3-环己二酮和乙酰氯反应得到5,5-二甲基-2-乙酰基-1,3-环己二酮，再和水合肼反应得到3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑，接着和2,4-二氟苯甲腈反应得到2-氟-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈，然后和反式4-羟基环己胺反应得到2-(4-羟基环己氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈，最后和KOH/过氧化氢反应得到四氢吲唑化合物。此工艺的最大缺点是在制备2-氟-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈的步骤中同时生产约40％的4-氟-2-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈的副产物，而且此副产物和主产物难以分开，需要采用硅胶柱层析的方法进行纯化。因此，该工艺路线存在成本高，至少浪费了一半的3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑和2,4-二氟苯甲腈。因此，为满足市场需求，研究开发一条简单的、低成本的、能够放大生产四氢吲唑化合物的合成路线具有必要性。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种合成四氢吲唑化合物的方法，该合成方法中的中间体3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑和2,4-二氟苯甲腈的合成率高，使最终合成的四氢吲唑化合物产率曾高，节约资源，适合大量生产。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术提供了一种合成四氢吲唑化合物的方法，合成方法包括以下步骤：S1：5,5-二甲基-2-乙酰基-1,3-环己二酮的合成：称取5,5-二甲基-1,3-环己二酮加入有机溶剂中溶解，再加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，0℃～4℃冰浴条件下，滴加乙酰氯，置于0℃～60℃条件下反应2.5-3.5h，过滤，取有机层，加入饱和食盐水清洗后，再加入无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析纯化，即得；S2：2-氟-4-肼基苯甲腈的合成：称取2,4-二氟苯甲腈加入有机溶剂中溶解，再加入水合肼，20℃～80℃条件下搅拌反应10-14h，减压旋干，加入饱和食盐水清洗后，再加入无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯重结晶，即得；S3：2-氟-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈的合成：称取步骤S1得到的化合物5,5-二甲基-2-乙酰基-1,3-环己二酮和步骤S2得到的化合物2-氟-4-肼基苯甲腈加入有机溶剂中，再加入冰乙酸，25℃～80℃条件下反应6-12h，减压去除溶剂，加入乙酸乙酯萃取，先加入饱和NaHCO3清洗，再加入饱和食盐水洗涤，重复清洗2-3次，再加入无水Na2SO4干燥，浓缩溶剂，加入乙醇重结晶，即得；S4：2-(4-羟基环己氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈的合成：称取反式4-羟基环己胺，将其和步骤S3得到的化合物2-氟-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈加至二甲基亚砜中，加入K2CO3，在25℃～80℃条件下反应10-12h后，冷却至室温，将反应液加入蒸馏水中，过滤，取滤渣，加入乙醇重结晶，即得；S5：2-(4-羟基环己氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲酰胺的合成：称取步骤S4得到的化合物2-(4-羟基环己氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈溶于二甲基亚砜中，再加入KOH和30％(v/v)的H2O2溶液，在室温条件下反应2h后，将反应液加入蒸馏水中，过滤，取滤渣，加乙醇重结晶，即得四氢吲唑化合物：2-(4-羟基环己氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲酰胺。进一步地，所述的步骤S1中三乙胺、4-二甲氨基吡啶和乙酰氯与5,5-二甲基-1,3-环己二酮的摩尔比为(1.5-2):(0.25-0.5):(1.05-1.525):1。进一步地，所述步骤S1中的有机溶剂为乙腈、二氧六环或乙酸乙酯中的一种。进一步地，所述步骤S2中的水合肼与2,4-二氟苯甲腈的摩尔比为(1.0-2):1。进一步地，所述步骤S2中的有机溶剂为甲醇、乙醇、苯甲醇、乙二醇、二氯甲烷、二氧六环中的一种。进一步地，所述5,5-二甲基-2-乙酰基-1,3-环己二酮与2-氟-4-肼基苯甲腈的摩尔比为1:1；所述冰乙酸与5,5-二甲基-2-乙酰基-1,3-环己二酮的摩尔比为(1.0-1.5):1；所述步骤S3中的有机溶剂为甲醇、乙醇和二氧六环中的一种。进一步地，所述步骤S4中反式4-羟基环己胺和K2CO3与2-氟-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈的摩尔比为2:4.35:1。进一步地，所述步骤S5中的KOH和30％(v/v)的H2O2溶液与2-(4-羟基环己氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈的摩尔比为(0.012-0.048):1:1。更进一步地，所述步骤S1中的反应温度为20℃～35℃；所述步骤S2中的反应温度为50℃～80℃；所述步骤S3中反应温度为60℃～80℃；所述步骤S4中反应温度为60℃～80℃。本专利技术提供的合成四氢吲唑化合物的方法中2-氟-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈产率为74％-93％，该产率是现有技术的1.5-2.5倍，合成过程中的副产物生产量少，本专利技术提供的合成路线中还可将2-氟-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈与副产物4-氟-2-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈分离完全，提高纯度。另外中间物5,5-二甲基-2-乙酰基-1,3-环己二酮的产率为78％-95％；2-氟-4-肼基苯甲腈产率为52％-63％；2-(4-羟基环己氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈产率为65％-97％；2-(4-羟基环己氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲酰胺产率为83％-95％，各中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成四氢吲唑化合物的方法，其特征在于，合成方法包括以下步骤：S1：5,5‑二甲基‑2‑乙酰基‑1，3‑环己二酮的合成：称取5,5‑二甲基‑1,3‑环己二酮加入有机溶剂中溶解，再加入三乙胺和4‑二甲氨基吡啶，0℃～4℃冰浴条件下，滴加乙酰氯，置于0℃～60℃条件下反应2.5‑3.5h，过滤，取有机层，加入饱和食盐水清洗后，再加入无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析纯化，即得；S2：2‑氟‑4‑肼基苯甲腈的合成：称取2,4‑二氟苯甲腈加入有机溶剂中溶解，再加入水合肼，20℃～80℃条件下搅拌反应10‑14h，减压旋干，加入饱和食盐水清洗后，再加入无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯重结晶，即得；S3：2‑氟‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈的合成：称取步骤S1得到的化合物5,5‑二甲基‑2‑乙酰基‑1,3‑环己二酮和步骤S2得到的化合物2‑氟‑4‑肼基苯甲腈加入有机溶剂中，再加入冰乙酸，25℃～80℃条件下反应6‑12h，减压去除溶剂，加入乙酸乙酯萃取，先加入饱和NaHCO3清洗，再加入饱和食盐水洗涤，重复清洗2‑3次，再加入无水Na2SO4干燥，浓缩溶剂，加入乙醇重结晶，即得；S4：2‑(4‑羟基环己氨基)‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈的合成：称取反式4‑羟基环己胺，将其和步骤S3得到的化合物2‑氟‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈加至二甲基亚砜中，加入K2CO3，在25℃～80℃条件下反应10‑12h后，冷却至室温，将反应液加入蒸馏水中，过滤，取滤渣，加入乙醇重结晶，即得；S5：2‑(4‑羟基环己氨基)‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲酰胺的合成：称取步骤S4得到的化合物2‑(4‑羟基环己氨基)‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈溶于二甲基亚砜中，再加入KOH和30％(v/v)的H2O2溶液，在室温条件下反应2h后，将反应液加入蒸馏水中，过滤，取滤渣，加乙醇重结晶，即得四氢吲唑化合物：2‑(4‑羟基环己氨基)‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲酰胺。...

【技术特征摘要】
1.一种合成四氢吲唑化合物的方法，其特征在于，合成方法包括以下步骤：S1：5,5-二甲基-2-乙酰基-1，3-环己二酮的合成：称取5,5-二甲基-1,3-环己二酮加入有机溶剂中溶解，再加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，0℃～4℃冰浴条件下，滴加乙酰氯，置于0℃～60℃条件下反应2.5-3.5h，过滤，取有机层，加入饱和食盐水清洗后，再加入无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析纯化，即得；S2：2-氟-4-肼基苯甲腈的合成：称取2,4-二氟苯甲腈加入有机溶剂中溶解，再加入水合肼，20℃～80℃条件下搅拌反应10-14h，减压旋干，加入饱和食盐水清洗后，再加入无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯重结晶，即得；S3：2-氟-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈的合成：称取步骤S1得到的化合物5,5-二甲基-2-乙酰基-1,3-环己二酮和步骤S2得到的化合物2-氟-4-肼基苯甲腈加入有机溶剂中，再加入冰乙酸，25℃～80℃条件下反应6-12h，减压去除溶剂，加入乙酸乙酯萃取，先加入饱和NaHCO3清洗，再加入饱和食盐水洗涤，重复清洗2-3次，再加入无水Na2SO4干燥，浓缩溶剂，加入乙醇重结晶，即得；S4：2-(4-羟基环己氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈的合成：称取反式4-羟基环己胺，将其和步骤S3得到的化合物2-氟-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈加至二甲基亚砜中，加入K2CO3，在25℃～80℃条件下反应10-12h后，冷却至室温，将反应液加入蒸馏水中，过滤，取滤渣，加入乙醇重结晶，即得；S5：2-(4-羟基环己氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲酰胺的合成：称取步骤S4得到的化合物2-(4-羟基环己氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈溶于二甲基亚砜中，再加入KOH和30％(v/v)的H2O2溶液，在室温条件下反应2h...

【专利技术属性】
技术研发人员：王一飞，黄云生，廖晓凤，郭玉英，王巧利，
申请(专利权)人：广州暨南生物医药研究开发基地有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44