一种三甲基丙酮酸的合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，公开了一种三甲基丙酮酸的合成方法，该方法工艺反应均为常规操作，设备简单，选用氧化能力适中的硫酸铜做氧化剂，既避免了高锰酸钾氧化剂氧化能力过强过度氧化造成的与产物性质类似的三甲基乙酸产生导致的产物纯度降低的问题，又避免了次氯酸钠氧化剂氧化能力过弱造成的收率低，废水大量产生的问题。最终产物化学纯度可达99.5以上，收率可达到93.7以上，有较好的工业前景。

A synthetic method of trimethylpyruvic acid

The invention belongs to the field of drug synthesis and discloses a synthesis method of trimethylpyruvic acid. The process reaction of the method is conventional operation, the equipment is simple, and copper sulfate with moderate oxidation ability is selected as oxidant, which avoids the problem of product purity reduction caused by over oxidation of potassium permanganate oxidant and trimethylacetic acid with similar product properties. It also avoids the problems of low yield and large amount of wastewater caused by the weak oxidation ability of sodium hypochlorite oxidant. The chemical purity and yield of the final product can reach over 99.5 and 93.7 respectively, which has good industrial prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种三甲基丙酮酸的合成方法
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种三甲基丙酮酸的制备方法。
技术介绍
人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus；abbr:HIV)，即艾滋病(AIDS，获得性免疫缺陷综合征)病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1981年，人类免疫缺陷病毒在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(Lentivirus)。艾滋病人由于免疫功能严重缺损，一些病例可发生Kaposis肉瘤或恶性淋巴瘤。此外，感染单核巨噬细胞中HIV呈低度增殖，不引起病变，但损害其免疫功能，可将病毒传播全身，引起间质肺炎和亚急性脑炎。在世界范围内导致了近1200万人的死亡，超过3000万人受到感染。在2004年，全球估计有3590至4430万人与人类免疫缺陷病毒相伴生存，其中430至640万人属于新发感染病例，另外，有280至350万人死于艾滋病。这些数字并在不断增长中，其中，东亚、东欧、中亚等地区涨幅最快。感染最严重的地区仍然是撒哈拉以南非洲，其次是南亚与东南亚。阿扎那韦是蛋白酶抑制剂(PI)类的抗逆转录病毒药物。像其他抗逆转录病毒一样，它用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)的感染。阿扎那韦与其他PIs的区别在于，它可以每天给予一次(而不是每天需要多次剂量)，并且对患者的脂质分布(血液中胆固醇和其他脂肪物质的量)具有较小的影响。与其他蛋白酶抑制剂一样，它仅与其他HIV药物组合使用。美国食品和药物管理局(FDA)于2003年6月20日批准阿扎那韦。阿扎那韦是批准用于每日一次给药的第一个PI，并且不会引起脂肪营养不良和升高的胆固醇作为副作用。它也可以不与其他PI交叉耐药。它在世界卫生组织的基本药物清单上，是基本卫生系统所需的最重要的药物。三甲基丙酮酸是制备阿扎那韦的关键中间体。现有的三甲基丙酮酸主要制备方法是：二氯频那酮在氢氧化钠溶液中保持50-70℃进行水解；进一步经氧化剂在催化剂的作用下，催化氧化得三甲基丙酮酸钠，氧化完成后酸化后得三甲基丙酮酸。氧化体系一般为高锰酸钾氧化法(KartiriedD,HansDE,HansKetal.USP4,052,460.1977.)和次氯酸钠氧化法(DennisE.USP4,614,822.1986.)，其中高锰酸钾氧化法，高锰酸钾价格高昂不利于工业化生产，且还原产生大量二氧化锰，提高了后续分离的处理难度，同时由于高锰酸钾的强氧化性，容易导致过度氧化生成与产物性质类似的三甲基乙酸产生，极难分离，造成产物纯度降低，不适合工业化生产；而次氯酸钠氧化法，次氯酸钠在中性或酸性溶液中易分解，但碱性条件下易导致副反应产生，且次氯酸钠氧化能力弱，易导致氧化不完全，从而导致最终产物收率不高，次氯酸钠氧化法需要过量的次氯酸钠使用，易导致高浓度废水的产生。在总结了国内外相关经验的基础上，为了克服现有技术的不足我们提出了一条新的路线，反应均为常规操作，设备简单。使用硫酸铜做氧化剂，氧化能力适中，价格低廉，避免了副产物的产生。产物化学纯度可达99.5％以上，收率可达到93.7％以上，有较好的工业前景。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种三甲基丙酮酸合成方法，该方法具有成本低，环境压力小，常温常压下生产安全简便，产率高，利于大规模生产。一种三甲基丙酮酸的合成方法，方法步骤如下：1)中间体制备：恒温下，将二氯频那酮依次加入水，氢氧化锂，室温水解反应2小时；2)氧化剂制备：将硫酸铜和吡啶逐步加入水中，加热搅拌，直至硫酸铜完全溶解，备用；3)三甲基丙酮酸制备：保持温度恒定，将步骤1)中得到的中间体的水溶液加入氧化剂中，然后反应2小时，过滤，收集滤液，用盐酸调节pH＝1进行酸化，萃取，蒸馏，浓缩到小体积得到三甲基丙酮酸。步骤1)中，所述的恒温温度为15-25℃。步骤2)、步骤3)中，所述的温度为95-100℃步骤1)中，二氯频那酮：氢氧化锂摩尔比为1:1.2-1.5.步骤2)中，所述的硫酸铜、吡啶和水的摩尔比值为1:2-3：10步骤3)中，所述的二氯频那酮、硫酸铜的摩尔比值为1:0.3-0.5。方法步骤制备的三甲基丙酮酸。与现有技术相比，本专利技术具有的有益效果在于：本专利技术提出了一种三甲基丙酮酸的合成方法，在步骤1)水解反应中使用氢氧化锂，与现有技术中碱液相比氢氧化锂碱性较强，可在较低温度下进行水解反应，同时在步骤3)中，用硫酸铜作为氧化剂，氧化能力适中，既避免了高锰酸钾氧化剂氧化能力过强过度氧化造成的与产物性质类似的三甲基乙酸产生导致的产物纯度降低的问题，又避免了次氯酸钠氧化剂氧化能力过弱造成的收率低，废水大量产生的问题。产品纯度为99.890％，产率高达94.65％。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。图1为本专利技术实施例1的成品三甲基丙酮酸液相图谱；图2为本专利技术实施例2的成品三甲基丙酮酸液相图谱；图3为本专利技术实施例3的成品三甲基丙酮酸液相图谱。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步解说。实施例1(1)将169g二氯频那酮加入500ml水中，然后加入28.5g氢氧化锂，15℃水解反应2小时；(2)将47.7g硫酸铜和47.4g吡啶逐步加入55ml水中，加热至95℃搅拌，直至硫酸铜完全溶解，备用；(3)将步骤(1)中得到的中间体的水溶液，保持温度95℃，加入到步骤(2)制备的氧化剂中，然后反应2小时，过滤，收集滤液，用盐酸调节pH＝1进行酸化，萃取，蒸馏，浓缩到小体积得到三甲基丙酮酸。(得到产品三甲基丙酮酸质量为122.54g，纯度为99.689％，收率为93.7％)。实施例2(1)将169g二氯频那酮加入500ml水中，然后加入33.53g氢氧化锂，20℃水解反应2小时；(2)将63.6g硫酸铜和63.2g吡啶逐步加入72ml水中，加热至98℃搅拌，直至硫酸铜完全溶解，备用；(3)将步骤(1)中得到的中间体的水溶液，保持温度98℃，加入到步骤(2)制备的氧化剂中，，然后反应2小时，过滤，收集滤液，用盐酸调节pH＝1进行酸化，萃取，蒸馏，浓缩到小体积得到三甲基丙酮酸。(得到产品三甲基丙酮酸质量为123.29g，纯度为99.890％，收率为94.49％)。实施例3(1)将169g二氯频那酮加入500ml水中，然后加入35.93g氢氧化锂，25℃水解反应2小时；(2)将79.5g硫酸铜和79g吡啶逐步加入90ml水中，加热至100℃搅拌，直至硫酸铜完全溶解，备用；(3)将步骤(1)中得到的中间体的水溶液，保持温度95℃，加入到步骤(2)制备的氧化剂中，然后反应2小时，过滤，收集滤液，用盐酸调节pH＝1进行酸化，萃取，蒸馏，浓缩到小体积得到三甲基丙酮酸。(得到产品三甲基丙酮酸质量为123.63g，纯度为99.714％，收率为94.65％)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种三甲基丙酮酸的合成方法，其特征在于，方法步骤如下：1)中间体制备：恒温下，将二氯频那酮依次加入水，氢氧化锂中，室温水解反应2小时；2)将硫酸铜和吡啶逐步加入水中，加热搅拌，直至硫酸铜完全溶解，备用；3)三甲基丙酮酸制备：保持温度恒定，将步骤1)中得到的中间体的水溶液内加入铑碳催化剂，再将其加入氧化剂中，然后反应2小时，过滤，收集滤液，用盐酸调节pH＝1进行酸化，萃取，蒸馏，浓缩到小体积得到三甲基丙酮酸。

【技术特征摘要】
1.一种三甲基丙酮酸的合成方法，其特征在于，方法步骤如下：1)中间体制备：恒温下，将二氯频那酮依次加入水，氢氧化锂中，室温水解反应2小时；2)将硫酸铜和吡啶逐步加入水中，加热搅拌，直至硫酸铜完全溶解，备用；3)三甲基丙酮酸制备：保持温度恒定，将步骤1)中得到的中间体的水溶液内加入铑碳催化剂，再将其加入氧化剂中，然后反应2小时，过滤，收集滤液，用盐酸调节pH＝1进行酸化，萃取，蒸馏，浓缩到小体积得到三甲基丙酮酸。2.根据权利要求1所述的一种三甲基丙酮酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述的恒温温度为15-25℃。3.根据权利要求1所述的一种三甲基丙酮酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：高仰哲，吴法浩，李钢，
申请(专利权)人：南京红杉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32