一种阿哌沙班口服固体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿哌沙班口服固体制剂，该口服固体制剂包括阿哌沙班、羟丙甲纤维素以及载体辅料，所述载体辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、和助流剂中一种或多种；该口服固体制剂不包括表面活性剂；而且，该制剂的制备方法包括将阿哌沙班和羟丙甲纤维素制成混悬液，然后湿法制粒，制得阿哌沙班口服固体制剂。本发明专利技术的阿哌沙班口服固体制剂，在阿哌沙班原料药未经微粉化处理的条件下，其在pH1.0～6.8溶出介质中的溶出度为：5min溶出85％以上，10min溶出90％以上，15min完全溶出。

A kind of oral solid preparation of apisaban and its preparation method

The invention discloses an oral solid preparation of apisaban, which comprises apisaban, hydroxypropyl methylcellulose and carrier excipients. The carrier excipients are selected from one or more of fillers, disintegrating agents, lubricants and flow aids; the oral solid preparation does not include surfactants; moreover, the preparation method of the preparation includes the preparation of apisaban and hydroxypropyl methylcellulose. Vitamin was prepared into suspension and then wet granulated to prepare oral solid preparation of apisaban. The oral solid preparation of apisaban has a dissolution rate of over 85% in the dissolution medium of pH 1.0-6.8, over 90% in 10 minutes and completely in 15 minutes without micronization of the apisaban raw material.

【技术实现步骤摘要】
一种阿哌沙班口服固体制剂及其制备方法
本专利技术属于医药
，更具体地说，涉及一种阿哌沙班口服固体制剂及其制备方法。
技术介绍
阿哌沙班为一种新型口服抗血栓药，为直接和凝血因子Xa结合的可逆性抑制剂，该药物已在欧盟、美国等国家批准上市，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)等适应症。阿哌沙班化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，英文名Apixaban，分子式为C25H25N5O4，分子量为459.50，其化学结构如下：阿哌沙班为白色至淡黄色结晶性粉末，不具引湿性，在二甲亚砜中溶解，在甲醇及乙腈中微溶，在无水乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶。阿哌沙班在生理pH条件下的水中溶解度为40μg/mL。由于阿哌沙班具有水中几乎不溶的溶解特性，阿哌沙班口服固体制剂要解决的关键问题是，提高阿哌沙班在体内外的溶出速度，从而保证阿哌沙班口服固体制剂的口服生物利用度，因此，现有技术公开了多种改进阿哌沙班体外溶出度的方法和制剂。龚义等在中国专利申请CN104095823A(公开日2014.10.15)公开了一种阿哌沙班片剂的制备方法，包括(1)将阿哌沙班与水溶性材料混合，再将其粉碎；(2)将步骤(1)中得到的粉碎后的混合物与一种或多种助剂混合，再直接压片。实施例中阿哌沙班片的溶出度为：5min溶出36.8％～59.0％，10min溶出54.4％～88.2％，15min溶出66.4％～93.1％。高志亮在中国专利申请CN104490841A(公开日2015.04.08)中公开了一种阿哌沙班片及其制备方法，将阿哌沙班进行微粉化控制粒度范围后，与纤维-乳糖复合物，交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁制成片芯后包衣，10min平均溶出度大于90％；其工艺中采用了API的微粉化技术，增加了API的前处理步骤和损耗，并且处方中添加了助溶剂十二烷基硫酸钠，其粉尘具有较大的眼部、皮肤和呼吸道刺激性，增加操作人员的工作防护风险。权超等在中国专利申请CN104490834A(公开日2015.04.08)中公开了一种阿哌沙班片剂的制备方法，(1)将阿哌沙班、赋形剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂混匀后进行湿法制粒，制得软材用20目筛制粒，所得颗粒经干燥、整粒，后收集20-80目之间的干颗粒；(2)将制好的颗粒与润滑剂混合30min后，压片，片剂的硬度为50-60N。该专利技术采用处方中加入表面活性剂的方法增加阿哌沙班的溶出度，表面活性剂的种类选择十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、聚乙二醇；此类表面活性剂均具有较大的粘膜刺激性，增加操作人员的工作防护风险。金晶等在中国专利CN106913528A(公告日2017.07.04)中公开了一种阿哌沙班微丸及其制备方法，由内向外依次为空白丸芯、含药层和包衣层，其中，所述含药层由微粉化阿哌沙班、粘合剂和崩解剂构成，所述阿哌沙班微丸包含：60-84重量份的空白丸芯，2-7重量份的微粉化阿哌沙班；3-10重量份的粘合剂；5-20重量份崩解剂；以及2-8重量份的包衣层。该方法需要将阿哌沙班进行微粉化处理，然后在空白丸芯表面喷雾上药和辅料，填装胶囊。因空白丸芯需要提前制备，工艺和成本增加，且丸芯的比表面积有限，药物的载药量受限，制备工艺损耗量大，载药丸芯的黏连和破碎需要进行多步过筛处理，操作较为繁琐。严洁等在中国专利CN107661301A(公告日2018.02.06)中公开了一种阿哌沙班药物组合物及其制备方法，处方中采用甘露醇和微晶纤维素做为填充剂，其用量按重量百分比计甘露醇20％-30％，微晶纤维素40％-55％。该组合物通过将阿哌沙班与水溶性辅料甘露醇和亲水性辅料微晶纤维素过筛处理来解决阿哌沙班的溶出度问题和压片过程的脆碎度问题。甘露醇虽然为水溶性较好的辅料，但是对于解决难溶性化合物的溶出度问题，由于原料药生产批次不同，初始物理状态(如粒度、堆密度、晶癖等)可能会存在一定的差异，该方法很难具有通用性和重现性。
技术实现思路
针对上述现有技术的不足，本专利技术人令人惊奇地研发了一种高溶出度的阿哌沙班口服固体制剂。本专利技术的目的是提供一种高溶出度的阿哌沙班口服固体制剂。本专利技术的另一目的是提供上述口服固体制剂的制备方法。具体地说，在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了一种高溶出度阿哌沙班口服固体制剂，该口服固体制剂包括阿哌沙班、羟丙甲纤维素以及载体辅料，这里，所述载体辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、和助流剂中一种或多种；该口服固体制剂不包括表面活性剂；而且，该制剂的制备方法包括将阿哌沙班和羟丙甲纤维素制成混悬液，然后湿法制粒，制得阿哌沙班口服固体制剂。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述的填充剂可选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、和磷酸氢钙中一种或多种，优选为乳糖、微晶纤维素、和预胶化淀粉中一种或多种，更优选为微晶纤维素。所述填充剂的用量为该口服固体制剂的10重量％～95重量％，优选为30重量％～90重量％。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、或交联聚乙烯吡咯烷酮，优选为交联羧甲基纤维素钠、或低取代羟丙基纤维素，更优选为交联羧甲基纤维素钠。所述崩解剂的用量为2重量％～15重量％，优选为5重量％～10重量％。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠、或硬脂酸，优选为硬脂酸镁、或富马酸硬脂酸钠，更优选为硬脂酸镁。所述润滑剂的用量为0.1～5重量％，优选为0.4％～3重量％。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述的助流剂选自微粉硅胶、或滑石粉，更优选为微粉硅胶。所述助流剂的用量为0.1～5重量％，优选为0.2％～3重量％。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的阿哌沙班口服固体制剂可以为普通片、分散片、胶囊、颗粒剂、或散剂，优选地，为普通片、胶囊或颗粒剂。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种阿哌沙班口服固体制剂，其中，采用超声或高速剪切工艺制备的羟丙甲纤维素和阿哌沙班的混悬液。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述羟丙甲纤维素和阿哌沙班的混悬液是通过如下方式制备的：a将羟丙甲纤维素溶于水中，配制成羟丙甲纤维素水溶液，然后边搅拌边加入阿哌沙班；b将步骤a得到的混合物采用超声或高速剪切处理，得到羟丙甲纤维素和阿哌沙班混悬液。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述羟丙甲纤维素和阿哌沙班的混悬液中羟丙甲纤维素选用的粘度范围为：2-5000mPa·s(20℃，2％w/v)，型号包括：E5LV、E15LV、E50LV、K100LV、K4M等。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述羟丙甲纤维素水溶液浓度为0.1％-10％(w/v，g/ml)，优选为0.5％-5％，更优选为1％-3％。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述羟丙甲纤维素和阿哌沙班的混悬液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿哌沙班口服固体制剂，该口服固体制剂包括阿哌沙班、羟丙甲纤维素以及载体辅料，这里，所述载体辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、和助流剂中一种或多种；该口服固体制剂不包括表面活性剂；而且，该制剂的制备方法包括将阿哌沙班和羟丙甲纤维素制成混悬液，然后湿法制粒，制得阿哌沙班口服固体制剂。

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班口服固体制剂，该口服固体制剂包括阿哌沙班、羟丙甲纤维素以及载体辅料，这里，所述载体辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、和助流剂中一种或多种；该口服固体制剂不包括表面活性剂；而且，该制剂的制备方法包括将阿哌沙班和羟丙甲纤维素制成混悬液，然后湿法制粒，制得阿哌沙班口服固体制剂。2.如权利要求1所述的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述的填充剂可选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、和磷酸氢钙中一种或多种，优选为乳糖、微晶纤维素、和预胶化淀粉中一种或多种，更优选为微晶纤维素；所述填充剂的用量为该口服固体制剂的10重量％～95重量％，优选为30重量％～90重量％；所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、或交联聚乙烯吡咯烷酮，优选为交联羧甲基纤维素钠、或低取代羟丙基纤维素，更优选为交联羧甲基纤维素钠；所述崩解剂的用量为2重量％～15重量％，优选为5重量％～10重量％；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠、或硬脂酸，优选为硬脂酸镁、或富马酸硬脂酸钠，更优选为硬脂酸镁；所述润滑剂的用量为0.1～5重量％，优选为0.4％～3重量％；所述的助流剂选自微粉硅胶、或滑石粉，更优选为微粉硅胶；所述助流剂的用量为0.1～5重量％，优选为0.2％～3重量％。3.如权利要求1所述的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述阿哌沙班口服固体制剂为普通片、分散片、胶囊...

【专利技术属性】
技术研发人员：许永翔，赵新慧，
申请(专利权)人：南京卡文迪许生物工程技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32