与巨噬细胞激活剂组合的抗CSF-1R抗体的间歇给药制造技术

本发明专利技术涉及与巨噬细胞激活剂组合的抗CSF‑1R抗体的间歇给药，相应的使用此类组合疗法的药物组合物或药物。

Intermittent administration of anti-CSF-1R antibody combined with macrophage activator

The present invention relates to intermittent administration of anti-CSF_1R antibodies combined with macrophage activator, and corresponding pharmaceutical compositions or drugs using such combination therapy.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与巨噬细胞激活剂组合的抗CSF-1R抗体的间歇给药专利
本专利技术涉及与巨噬细胞激活剂组合的抗CSF-1R抗体的间歇给药，相应的使用此类组合疗法的药物组合物或药物。专利技术背景CSF-1R和CSF-1R抗体自1986年起就知道人CSF-1受体(CSF-1R；集落刺激因子1受体；同义词：M-CSF受体；巨噬细胞集落刺激因子1受体，Fms原癌基因，c-fms)(Coussens，L.等人，Nature320(1986)277-280)。CSF-1R是一种生长因子且由c-fms原癌基因编码(综述见例如Roth，P.和Stanley，E.R.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.181(1992)141-167)。CSF-1R是CSF-1(集落刺激因子1，也称作M-CSF，巨噬细胞集落刺激因子)的受体且介导此细胞因子的生物学效应(Sherr，C.J.等人，Cell41(1985)665-676)。集落刺激因子-1受体(CSF-1R)(也称作c-fms)的克隆第一次记载于Roussel，M.F.等人，Nature325(1987)549-552。在该出版物中，显示了CSF-1R具有依赖于该蛋白质的C端尾中的变化(包括抑制性酪氨酸969磷酸化的丧失，其结合Cbl并由此调节受体下调)的转化潜力(Lee，P.S.等人，EmboJ.18(1999)3616-3628)。最近，鉴定出CSF-1R的第二种配体，称作白介素-34(IL-34)(Lin，H.等人，Science320(2008)807-811)。目前知道两种结合CSF-1R胞外域的CSF-1R配体。第一种是CSF-1(集落刺激因子1，也称作M-CSF，巨噬细胞；SEQIDNO：28)，在细胞外作为二硫化物连接的同二聚体找到(Stanley，E.R.等人，JournalofCellularBiochemistry21(1983)151-159；Stanley，E.R.等人，StemCells12Suppl.1(1995)15-24)。第二种是IL-34(人IL-34；SEQIDNO：29)(Hume，D.A.等人，Blood119(2012)1810-1820)。CSF-1R信号传导的主要生物学效应是造血前体细胞至巨噬细胞谱系(包括破骨细胞)的分化，增殖，迁移，和存活。CSF-1R的活化由其CSF-1R配体CSF-1(M-CSF)和IL-34介导。CSF-1(M-CSF)对CSF-1R的结合诱导同二聚体的形成和激酶通过酪氨酸磷酸化的活化(Li，W.等人，EMBOJournal.10(1991)277-288；Stanley，E.R.等人，Mol.Reprod.Dev.46(1997)4-10)。生物学活性同二聚体CSF-1在CSF-1受体胞外域(CSF-1R-ECD)的亚域D1至D3内结合CSF-1R。CSF-1R-ECD包含五个免疫球蛋白样亚域(命名为D1至D5)。胞外域(CSF-1R-ECD)的亚域D4至D5不涉及CSF-1结合(Wang，Z.等人，MolecularandCellularBiology13(1993)5348-5359)。亚域D4涉及二聚化(Yeung，Y-G.等人，Molecular&CellularProteomics2(2003)1143-1155；Pixley，F.J.等人，TrendsCellBiol14(2004)628-638)。别的信号传导由分别连接PI3K/AKT和Ras/MAPK途径的PI3K之p85亚基和Grb2介导。这两种重要信号传导途径能调节增殖，存活和凋亡。其它结合磷酸化CSF-1R胞内域的信号传导分子包括STAT1，STAT3，PLCy，和Cb1(Bourette，R.P.和Rohrschneider，L.R.，GrowthFactors17(2000)155-166)。CSF-1R信号传导在免疫应答中，在骨再建中及在生殖系统中具有生理学作用。已经显示了CSF-1(Pollard，J.W.，Mol.Reprod.Dev.46(1997)54-61)或CSF-1R(Dai，X.M.等人，Blood99(2002)111-120)任一敲除的动物具有骨石化，造血，组织巨噬细胞，和生殖表型，与CSF-1R在各种细胞类型中的作用一致。Sherr，C.J.等人，Blood73(1989)1786-1793涉及一些针对CSF-1R的抗体，它们抑制CSF-1活性。Ashmun，R.A.等人，Blood73(1989)827-837涉及CSF-1R抗体。Lenda，D.等人，JournalofImmunology170(2003)3254-3262涉及CSF-1缺陷小鼠中降低的巨噬细胞募集，增殖，和活化，导致肾炎症期间降低的管凋亡。Kitaura，H.等人，JournalofDentalResearch87(2008)396-400提及一种抗CSF-1抗体，其抑制正牙牙齿移动。WO2001/030381提及CSF-1活性抑制剂，包括反义核苷酸和抗体，虽然仅仅披露CSF-1反义核苷酸。WO2004/045532涉及通过CSF-1拮抗剂的转移和骨丢失预防和转移癌治疗，仅仅披露拮抗性抗CSF-1抗体。WO2005/046657涉及通过抗CSF-1抗体对炎性肠病的治疗。US2002/0141994涉及集落刺激因子的抑制剂。WO2006/096489涉及通过抗CSF-1抗体对类风湿性关节炎的治疗。WO2009/026303和WO2009/112245涉及某些抗CSF-1R抗体，它们在胞外域(CSF-1R-ECD)的头三个亚域(D1至D3)内结合CSF-1R。WO2011/123381，WO2011/140249，WO2012/110360涉及针对CSF-1R的抗体。WO2011/070024涉及在二聚化域(D4至D5)内结合CSF-1R的某些抗CSF-1R抗体。WO2013/132044，WO2014/173814和WO2015/036511格外涉及抗CSF-1R抗体与不同巨噬细胞激活剂，像激动性CD40抗体，TLR激动剂，拮抗性PD-L1抗体的组合疗法。现在已经发现包含抗CSF-1R抗体的中等延迟或停止的治疗方案的组合疗法相对于包含抗CSF-1R抗体和巨噬细胞激活剂二者的连续共施用的治疗方案是有利的。专利技术概述组合癌症免疫疗法以利用扩增细胞毒性T细胞来抗击癌症已经成为患者治疗的一个焦点。消除肿瘤中的T细胞遏制性肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的CSF-1R阻断剂代表组合免疫疗法的一个新参与者。令人惊讶地，我们发现它的治疗效果需要TAM作为效应细胞的激动性CD40抗体在与TAM消减性CSF-1R抗体组合时在多种癌症小鼠模型中诱导完全消退。对分选的单核细胞和TAM群体的离体分析揭示只有组合治疗导致促炎性TAM在它们被CSF-1R单抗消除之前的立即，瞬时和独特激活。TAM和CD8+T细胞消减实验指示这种组合的治疗益处依赖于这两种群体的存在。结肠直肠癌患者显示TAM上CSF1R和CD40的共表达且会在一项最近开始的临床试验中用这种组合来治疗。免疫遏制性肿瘤相关巨噬细胞的组合消减与激活性CD40抗体一起在多种肿瘤模型中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1A.一种结合人CSF‑1R的抗体，用于a)治疗癌症，或b)治疗具有带有CSF‑1R表达性巨噬细胞浸润物的肿瘤的患者，其中在第一个治疗周期中与选自激动性CD40抗体，Toll样受体(TLR)配体，TLR激动剂，拮抗性PD‑L1抗体的组的巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF‑1R抗体，且其中在后面的治疗周期中仅仅在每第二个周期与该巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF‑1R抗体，而在每个治疗周期施用该巨噬细胞激活剂。1B.一种结合人CSF‑1R的抗体，用于a)治疗癌症，或b)治疗具有带有CSF‑1R表达性巨噬细胞浸润物的肿瘤的患者，其中在第一个治疗周期中与选自激动性CD40抗体，Toll样受体(TLR)配体，TLR激动剂，拮抗性PD‑L1抗体的组的巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF‑1R抗体，且其中在后面仅仅在血清中的CD14+CD16+阳性单核细胞显著恢复之后与该巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF‑1R抗体。1C.一种结合人CSF‑1R的抗体，用于a)治疗癌症，或b)治疗具有带有CSF‑1R表达性巨噬细胞浸润物的肿瘤的患者，其中在第一个治疗周期中与选自激动性CD40抗体，Toll样受体(TLR)配体，TLR激动剂，拮抗性PD‑L1抗体的组的巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF‑1R抗体，且其中在后面仅仅在CD163+/CD68+阳性肿瘤相关巨噬细胞显著恢复之后与该巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF‑1R抗体。1.1A.一种结合人CSF‑1R的抗体，用于a)治疗癌症，或b)治疗具有带有CSF‑1R表达性巨噬细胞浸润物的肿瘤的患者，其中在第一个治疗周期中与选自激动性CD40抗体，Toll样受体(TLR)配体，TLR激动剂，拮抗性PD‑L1抗体的组的巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF‑1R抗体，且其中在后面的治疗周期中仅仅在每第二个周期与该巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF‑1R抗体，而在每个治疗周期施用该巨噬细胞激活剂。1B.一种结合人CSF‑1R的抗体，用于a)治疗癌症，或b)治疗具有带有CSF‑1R表达性巨噬细胞浸润物的肿瘤的患者，其中在第一个治疗周期中与选自激动性CD40抗体，Toll样受体(TLR)配体，TLR激动剂，拮抗性PD‑L1抗体的组的巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF‑1R抗体，且其中在后面仅仅在血清中的CD14+CD16+阳性单核细胞显著恢复之后与该巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF‑1R抗体。1C.一种结合人CSF‑1R的抗体，用于a)治疗癌症，或b)治疗具有带有CSF‑1R表达性巨噬细胞浸润物的肿瘤的患者，其中在第一个治疗周期中与选自激动性CD40抗体，Toll样受体(TLR)配体，TLR激动剂，拮抗性PD‑L1抗体的组的巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF‑1R抗体，且其中在后面仅仅在CD163+/CD68+阳性肿瘤相关巨噬细胞显著恢复之后与该巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF‑1R抗体。权利要求1A或1B或1C任一项的用于治疗的抗CSF‑1R抗体，其中在后面的治疗周期中仅仅在每第二个周期与该巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF‑1R抗体，而在每个治疗周期施用该巨噬细胞激活剂。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.25 EP 16185704.01.1A.一种结合人CSF-1R的抗体，用于a)治疗癌症，或b)治疗具有带有CSF-1R表达性巨噬细胞浸润物的肿瘤的患者，其中在第一个治疗周期中与选自激动性CD40抗体，Toll样受体(TLR)配体，TLR激动剂，拮抗性PD-L1抗体的组的巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF-1R抗体，且其中在后面的治疗周期中仅仅在每第二个周期与该巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF-1R抗体，而在每个治疗周期施用该巨噬细胞激活剂。1B.一种结合人CSF-1R的抗体，用于a)治疗癌症，或b)治疗具有带有CSF-1R表达性巨噬细胞浸润物的肿瘤的患者，其中在第一个治疗周期中与选自激动性CD40抗体，Toll样受体(TLR)配体，TLR激动剂，拮抗性PD-L1抗体的组的巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF-1R抗体，且其中在后面仅仅在血清中的CD14+CD16+阳性单核细胞显著恢复之后与该巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF-1R抗体。1C.一种结合人CSF-1R的抗体，用于a)治疗癌症，或b)治疗具有带有CSF-1R表达性巨噬细胞浸润物的肿瘤的患者，其中在第一个治疗周期中与选自激动性CD40抗体，Toll样受体(TLR)配体，TLR激动剂，拮抗性PD-L1抗体的组的巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF-1R抗体，且其中在后面仅仅在CD163+/CD68+阳性肿瘤相关巨噬细胞显著恢复之后与该巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF-1R抗体。权利要求1A或1B或1C任一项的用于治疗的抗CSF-1R抗体，其中在后面的治疗周期中仅仅在每第二个周期与该巨噬细胞激活剂组合施用该抗CSF-1R抗体，而在每个治疗周期施用该巨噬细胞激活剂。2.权利要求1至2任一项的用于治疗的抗CSF-1R抗体，其中该治疗周期的长度介于2和4周之间。3.权利要求1至3任一项的用于治疗的抗CSF-1R抗体，其中以600-1200mg的剂量施用该抗CSF-1R抗体。4.权利要求1至4任一项的用于治疗的抗CSF-1R抗体，其中该巨噬细胞激活剂是激动性CD40抗体且在每个周期以4-16mg的剂量施用。5.权利要求1至4任一项的用于治疗的抗CSF-1R抗体，其中该巨噬细胞激活剂是拮抗性PD-L...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·霍夫斯，CH·黄，C·里斯，S·罗马尼奥利，D·罗廷根，H·S·萨德，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH