12N-取代胺甲酰基苦参碱衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种12N‑取代胺甲酰基苦参碱衍生物及其制备方法和用途，该化合物的结构如式Ⅰ所示化合物，其中，R1为苯基、苄基、单杂环基、稠环基、C1‑C10烷基或C3‑C10环烷基；其中，苯基、苄基、单杂环基或稠环基各自独立地被一个或多个选自氢、卤素、C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、C1‑C10烷酰氨基、氰基、C1‑C10烷硫基、C1‑C10烷氨基、C1‑C10烷氧酰基、C3‑C15环烷基、单杂环基、C1‑C10烷基磺酰基的取代基取代；R2为H、C1‑C10烷基、羟基取代的C1‑C10烷基、CH2CH2COR3、COR3、单杂环基或稠环基取代的C1‑C4烷基；R3为C1‑C10烷氧基、羟基或C1‑C10烷氨基；该化合物通过抑制COL1A1启动子的活性治疗肝纤维化，

12N-Substituted Aminoformyl Matrine Derivatives and Their Preparation and Applications

The present invention provides a 12N -substituted amido-formyl matrine derivative and its preparation method and application. The structure of the compound is shown in formula I, where R1 is phenyl, benzyl, monoheterocyclic, fused-ring, C1 C10 alkyl or C3 C10 cycloalkyl, in which phenyl, benzyl, monoheterocyclic or fused-ring groups are separately selected from one or more hydrogen, halogen and C1 C10 cycloalkyl groups. 10 alkyl, C1 C10 alkoxy group, C1 C10 alkoxy group, trifluoromethoxy, triflumethyl, nitro, amino, amino, hydroxhydroxyl, C1 C10 alkyl acyl amino, cyano group, C1 C10 alkyl sulfuryl group, C1 C10 alkoxyalkyl group, C3 C15 naphtalkyl alkyl, monohetercyclicyclic group, C1 alkyl sulfonyl alkyl sulfonyl group of alkyl alkyl sulfonyl group substituted; R2 for the substsubstituted group of the substituted substituted substituted group of H, C1 C1 alkyl, C1 C1 CH2CH2COR3, COR3, Monochromatic Cyclic or fused-cyclic substituted C1 C4 alkyl group; R3 is C1 C10 alkoxy group, hydroxyl group or C1 C10 alkylamino group; the compound treats liver fibrosis by inhibiting the activity of COL1A1 promoter.

【技术实现步骤摘要】
12N-取代胺甲酰基苦参碱衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及12N-取代胺甲酰基苦参碱衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
肝纤维化是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程，如果损伤因素长期不能去除，纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化。到目前为止，治疗肝纤维化的药物有限，因此，迫切需要开发新的有效的抗肝纤维化的候选药物。肝星状细胞(hepaticstellatecell，HSC)在肝纤维化形成中起了关键作用。各种病因引起的肝损伤导致HSC激活，活化的HSC增殖加速，并合成分泌大量的细胞外基质沉积于肝脏，形成纤维化。转化生长因子β1(transforminggrowthfactor-β，TGFβ1)与肝纤维化密切相关，是目前已知最重要的致肝纤维化的细胞因子之一。TGFβ1主要通过激活HSC和上调胶原蛋白的分泌促进肝纤维化的产生，特别是I型胶原(COL1)蛋白。由于TGFβ1通过TGFβ/Smad途径可以激活关键基因I型α1链(COL1A1)用于肝纤维化的转录，据此，申请人前期建立了基于COL1A1启动子的高通量药物筛选细胞模型，发现以苦参碱为母核，设计合成的苦参噻二唑衍生物，可通过抑制TGFβ/Smad途径抑制肝纤维化。但是合成的大部分苦参噻二唑衍生物对COL1A1启动子的抑制率较低，因此，仍需继续寻找对COL1A1启动子具有高的抑制作用的化合物。
技术实现思路
本专利技术通过对苦参碱进行进一步的结构修饰得到一系列结构新颖且对肝纤维化具有较好抑制作用的12N-取代胺甲酰基苦参碱衍生物。本专利技术具体技术方案如下：本专利技术提供一种式Ⅰ所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为苯基、苄基、单杂环基、稠环基、C1-C10烷基或C3-C10环烷基；其中，苯基、苄基、单杂环基或稠环基各自独立地被一个或多个选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、C1-C10烷酰氨基、氰基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧酰基、C3-C15环烷基、单杂环基、C1-C10烷基磺酰基的取代基取代；R2为H、C1-C10烷基、羟基取代的C1-C10烷基、CH2CH2COR3、COR3、单杂环基或稠环基取代的C1-C4烷基；R3为C1-C10烷氧基、羟基或C1-C10烷氨基。优选地，R1为苯基、苄基或C3-C10环烷基；其中，苯基或苄基各自独立地被一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-C4烷酰氨基、氰基、C1-C4烷氨基或C1-C4烷氧酰基的取代基取代。优选地，R1为苯基、苄基或C5-C6环烷基；其中，苯基或苄基各自独立地被一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基或氨基的取代基取代。优选地，R1为苯基；其中，苯基各自独立地被一个或多个选自Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、正丁基、三氟甲氧基或三氟甲基的取代基取代。优选地，R2为C1-C10烷基、羟基取代的C1-C10烷基或CH2CH2COR3；R3为C1-C4烷氧基、羟基或C1-C4烷氨基。优选地，R2为C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基或CH2CH2COR3；优选地，R2为C3烷基；R3为C1-C4烷氧基。优选地，式Ⅰ所示化合物选自以下化合物：12N-4-三氟甲基苯胺甲酰基苦参丁酸甲酯盐酸盐(FAM1A)12N-4-三氟甲基苯胺甲酰基苦参丁醇盐酸盐(FAM1B)12N-4-三氟甲基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM1C)12N-3-氯苯胺甲酰基苦参丁酸甲酯(FAM2A)12N-3-氯苯胺甲酰基苦参丁醇盐酸盐(FAM2B)12N-3-氯苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM2C)12N-4-氟苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM3C)12N-4-甲基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM4C)12N-3,5-二氯苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM5C)12N-3-甲氧基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM6C)12N-2,4-二氟苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM7C)12N-2,6-二异丙基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM8C)12N-4-三氟甲氧基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM9C)12N-3,4-二氯苯胺甲酰基苦参丁烷(FAM10C)12N-2-甲基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM11C)12N-3-甲基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM12C)12N-2-三氟甲基苯胺甲酰基苦参丁烷(FAM13C)12N-4-甲氧基苄胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM14C)12N-3,5-二甲基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM15C)12N-4-乙基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM16C)12N-4-氯苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM17C)12N-2,6-二甲基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM18C)12N-2,4,6-三甲基苯胺甲酰基苦参丁烷(FAM19C)12N-4-硝基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM20C)12N-2,6-二乙基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM22C)12N-4-丁基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM23C)12N-4-溴苯胺甲酰基苦参丁烷(FAM24C)12N-2-氯苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM25C)12N-3-三氟甲基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM26C)12N-苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM27C)12N-4-甲氧基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM28C)12N-2-甲氧基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM29C)12N-4-异丙基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM30C)12N-环已胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM31C)12N-环戊胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM32C)。术语解释本专利技术所用术语“卤素”包括但不限于氟、氯、溴等。本专利技术所用术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基，例如C1-C10烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基。烷基的非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。本专利技术所用术语“烷氧基”是指具有“W-O-”结构的基团，其中W为烷基，例如C1-C10烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C4烷氧基，烷氧基的非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基等。本专利技术所用术语“烷酰氨基”是指具有“W-C(O)NH-”结构的基团，其中W为烷基，所述烷酰氨基可为C1-C10烷酰氨基、C1-C6烷酰氨基或C1-C4烷酰氨基等，烷酰氨基的非限制性实施例包括甲酰氨基、乙酰氨基等。本专利技术所用术语“烷基磺酰基”是指具有“W-S(O)2-”结构的基团，其中W为烷基，所述烷基磺酰基可为C1-C10烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C4烷基磺酰基等，烷基磺酰基的非限制性实施例包括甲磺酰基、乙磺酰基等。本专利技术所用术语“烷硫基”是指具有“W-S-”结构的基团，其中W为烷基，所述烷基磺酰基可为C1-C10烷硫基、C1-C6烷硫基或C1-C4烷硫基等，烷硫基的非限制性实施例包括甲硫基、乙硫基等本专利技术所用术语“烷氨基”是指具有“W-NH-”结构的基团，其中W为烷基，所述烷基磺酰基可为C1-C10烷氨基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅰ所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为苯基、苄基、单杂环基、稠环基、C1-C10烷基或C3-C10环烷基；其中，苯基、苄基、单杂环基或稠环基各自独立地被一个或多个选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、C1-C10烷酰氨基、氰基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷氧酰基、C3-C15环烷基、单杂环基、C1-C10烷基磺酰基的取代基取代；R2为H、C1-C10烷基、羟基取代的C1-C10烷基、CH2CH2COR3、COR3、单杂环基或稠环基取代的C1-C4烷基；R3为C1-C10烷氧基、羟基或C1-C10烷氨基。2.如权利要求1所述的式Ⅰ所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为苯基、苄基或C3-C10环烷基；其中，苯基或苄基各自独立地被一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-C4烷酰氨基、氰基、C1-C4烷氨基或C1-C4烷氧酰基的取代基取代。3.如权利要求2所述的式Ⅰ所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为苯基、苄基或C5-C6环烷基；其中，苯基或苄基各自独立地被一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基或氨基的取代基取代。4.如权利要求1所述的式Ⅰ所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为苯基；其中，苯基各自独立地被一个或多个选自Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、正丁基、三氟甲氧基或三氟甲基的取代基取代。5.如权利要求1所述的式Ⅰ所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为C1-C10烷基、羟基取代的C1-C10烷基或CH2CH2COR3；R3为C1-C4烷氧基、羟基或C1-C4烷氨基。6.如权利要求5所述的式Ⅰ所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基或CH2CH2COR3；优选地，R2为C3烷基；R3为C1-C4烷氧基。7.如权利要求1所述的式Ⅰ所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，式Ⅰ所示化合物选自以下化合物：12N-4-三氟甲基苯胺甲酰基苦参丁酸甲酯盐酸盐(FAM1A)12N-4-三氟甲基苯胺甲酰基苦参丁醇盐酸盐(FAM1B)12N-4-三氟甲基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM1C)12N-3-氯苯胺甲酰基苦参丁酸甲酯(FAM2A)12N-3-氯苯胺甲酰基苦参丁醇盐酸盐(FAM2B)12N-3-氯苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM2C)12N-4-氟苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM3C)12N-4-甲基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM4C)12N-3,5-二氯苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM5C)12N-3-甲氧基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM6C)12N-2,4-二氟苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM7C)12N-2,6-二异丙基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(FAM8C)12N-4-三氟甲氧基苯胺甲酰基苦参丁烷盐酸盐(...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋丹青，李迎红，何红伟，牛天宇，唐胜，鲍云洋，庞雨东，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11