苦参碱衍生物及其合成和在防治植物病虫害方面的应用制造技术

本发明专利技术涉及通式所示化合物及其制备和在农药中的应用，本发明专利技术提供了一种具有新颖的抗烟草花叶病毒病、杀虫与杀菌活性的结构，具有利于工业化，合成简单等特点。N‑取代‑11‑取代苦参碱衍生物具有非常好的抗烟草花叶病毒活性(保护，治疗，钝化)，其中R的意义见说明书。

Matrine Derivatives and Their Synthesis and Application in Plant Disease and Pest Control

The invention relates to the compounds shown in the general formula and their preparation and application in pesticides. The invention provides a novel structure with anti-tobacco mosaic virus disease, insecticidal and bactericidal activities, which is advantageous to industrialization and simple synthesis. N 11 substituted matrine derivatives have very good anti-tobacco mosaic virus activity (protection, treatment, passivation). The significance of R is shown in the instruction.

【技术实现步骤摘要】
苦参碱衍生物及其合成和在防治植物病虫害方面的应用
本专利技术涉及苦参碱衍生物及其合成和在防治植物病虫害方面的应用，属于农业防护领域。
技术介绍
化学合成农药简称化学农药，是由人工研制合成，并由化学工业生产的一类农药，化学合成农药的分子结构复杂、品种繁多、生产量大，是现代农药中的主体，其应用范围广，很多品种的药效很高，而且由于它们的主要原料为石油化工产品，资源丰富，产量很大。人工合成的化学农药，按化学组成可以分为有机氯、有机磷、有机汞、有机砷、氨基甲酸酯类等制剂。化学农药的毒性及对环境的污染在20世纪70年代就引起各界特别是发达国家的重视。美国在1972年就停止生产和使用DDT等毒性大、高残留的农药，我国则在1983年开始禁止生产和使用有机氯农药。在环境保护、生态平衡、人畜和有益生物中毒等种种问题以及一些非政府组织和一些舆论的压力下，化学合成农药受到了严重挑战。因此人们希望用天然源农药来取代化学合成农药，如植物源农药(包括低等植物藻类)和微生物农药(如真菌、细菌、放线菌等)以及病毒、原生动物等。其中，植物源农药特别受到青睐。植物源农药的研究和开发利用无疑是最为诱人的领域之一。因为，据统计地球上的植物最少有25万种，实际上可能达50万种。作为农药利用的天然产物有很多，除虫菊、烟草和鱼藤过去是最著名的三种植物性农药。植物源药物的研究利用已经有几千年之久。作为农药，早年的研究主要限于植物材料的直接利用，如点燃发烟、机械粉碎撒粉或浸汁或浸提加工后使用等。天然源农药资源浩瀚研究开发利用既存在大量机遇，也存在许多问题。(天然源农药的研究利用--机遇与问题，屠豫钦，世界农药，1999，22(4)：412)然而，由于化学农药见效快、能耗低及容易大规模生产等特点，至今仍是防治病虫害的主要手段。所以，在未来相当一段时间内，化学农药仍将是农药的主体，而绿色化学农药是发展的重点。其特点是：①超高效：药剂量少而见效快；②高选择性：仅对特定有害生物起作用；③无公害：无毒或低毒且能迅速降解。杂环化合物就是其中典型的代表。在世界农药的专利中，大约有90％是杂环化合物。氮和生命有着极为密切的联系，氮杂环农药是形成生命体所需蛋白质的必要成分，也是核酸酶等维持生理机能必不可少的高分子有机化合物的重要组成部分。在含氮杂环化合物中，含有吡啶、嘧啶、吡唑、三唑等杂环和稠杂环的化合物，又是发展最快、最为重要的领域。在这些领域中，出现了许多超高效的新品种。(绿色农药研究进展，刘雪琴，长江大学学报(自然科学版)，2013，10：35)。苦参碱类化合物广泛存在于豆科植物苦参(Sophoraflavescens)、苦豆子(Sophoraalopecuroides)及广豆根(Sophorasubprostrara)中，是几种常用中草药的主要有效成分。(国家医药管理局中草药情报中心站编.植物药有效成分手册[M].北京：人民卫生出版社，1986：700.国家药典委员会.中华人民共和国药典.一部[S].2010：188-189.)山豆根为中药名，出自《开宝重定本草》。《中华人民共和国药典》(2010年版)有此味中药的药典标准。山豆根又名苦豆根、黄结、广豆根、芸豆根、山大豆根、柔枝槐等，含有多种生物碱类、黄酮类化合物及三萜类化合物如异黄酮、槐根碱、苦参碱、槐花二醇、臭豆碱、大豆皂醇等，主产于我国广西省。药理作用较多，有降血脂，抗心律失常，增加冠脉血流量，增加心肌收缩力，抗血栓，也可解热等。国外早在30年代初苏联开始研究，国内开始于1972年，国内外研究的重点均放在生物碱上，目前国内自苦参植物中提取、分离、鉴定的生物碱主要有氧化苦参碱(oxymatrine，C15H24N2O2)，苦参碱(Matrine，C15H24N2O)，异苦参碱(Iosmatrine，C15H24N2O)，羟基苦参碱(sophor-anol)、槐果碱(Sophocarpine，C15H22N2O)，氧化槐果碱(N-oxysophocarpine，C15H22N2O2)，槐啶碱(Sophoridine，C15H24N2O)等。本课题组首次发现苦参碱有良好的抗烟草花叶病毒活性。苦参碱具有四个环，还有四个相邻的手性碳C-5，C-6，C-7以及C-11，结构式如下：对于如此复杂的生物碱，开环来简化结构则是活性分子设计中的一种策略。由于打开苦参碱的D环后，设计合成的11-酰腙苦参碱衍生物具有很好的抗烟草花叶病毒(TMV)活性，在此基础上，设计合成了各种N-取代-11-取代苦参碱衍生物，来考察11位直链上的官能团对苦参碱活性的影响，即打开苦参碱D环后直链上的羧基还原，再脱去羟基，得到苦参碱丁烷类衍生物，同时通过在16-N引入不同的基团，来研究对抗TMV、杀虫以及杀菌活性的影响。
技术实现思路
本专利技术的内容是提供一类N-取代-11-取代苦参碱衍生物(通式1)及其合成和在抗烟草花叶病毒病、杀虫与杀菌方面的应用。本专利技术所述的通式I中，R代表芳香酰基：苯甲酰基，各种给电子和吸电子苯甲酰基；芳香杂环甲酰基；脂肪酰基：各种烷烃酰基、烯烃酰基；脂肪基：直链烷基、芳基甲基、环烷基；磺酰基：各种烷烃磺酰基、烯烃磺酰基、芳烃磺酰基；氨基甲酰基：烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基。本专利技术通式I是如下结构所示的化合物1-21。本专利技术通式I所述的N-取代-11取代苦参碱衍生物中的化合物1-15可以通过方法一制备：方法一本专利技术的再一个目的在于提供N-酰基与磺酰基取代的11-脱羟基苦参碱的制备方法，其特点在于操作简单，反应条件温和，易于提纯。本专利技术通式I所述的N-取代-11-取代苦参碱衍生物中的化合物16-19可以通过方法二制备：方法二本专利技术的再一个目的在于提供N-烷基取代的11脱羟基苦参碱的制备方法，其特点在于操作简单，反应条件温和，易于提纯。本专利技术通式I所述的N-取代-11取代苦参碱衍生物中的化合物20-21可以通过方法三制备：方法三本专利技术的再一个目的在于提供N-酰基氨基取代的11-脱羟基苦参碱的制备方法，其特点在于操作简单，反应条件温和，易于提纯。本专利技术还有一个目的在于提供N-取代-11取代苦参碱衍生物在抗烟草花叶病毒、杀虫与杀菌活性方面的应用。本专利技术通式I所述的化合物和病毒唑相比有显著的抗TMV的活性，能够有效的抑制烟草花叶病毒，可有效的防治烟草、水稻、辣椒、番茄、瓜类、玉米等病毒病，尤其适合防治烟草花叶病毒病。本专利技术的苦参碱衍生物具有很大的优点：其特征在于它们具有很好的水溶性，热稳定性，水溶性，有机溶剂溶解性和生物活性，易于合成，环境兼容性好，对非靶标生物安全。附图说明：图1N-取代-11-取代苦参碱衍生物结构具体实施方式实施例1N-取代-11取代苦参碱衍生物化合物1的合成(方法一)方法一N-叔丁氧羰基-11-脱羟基苦参碱(C)mL乙酸乙酯萃取，有机相合并，80mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析分离(DCM∶MeOH＝20∶1)得淡黄色油状产物3.00g，收率为81％。直接进行下一步。11-脱羟基苦参碱(D)mL乙酸乙酯萃取，有机相合并，80mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析分离(DCM∶MeOH＝20∶1)得淡黄色油状产物1.20g，空气中固化，收率为77％，Mp46-47℃。1HNMR(400本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I所示结构N‑取代‑11‑取代苦参碱衍生物，

【技术特征摘要】
1.通式I所示结构N-取代-11-取代苦参碱衍生物，其特征在于通式所代表的化合物是如下结构所示的化合物：2.权利要求书1所述N-取代-11-取代苦参碱衍生物1-15制备方法：在回流条件下，苦参碱与过量氢氧化钾进行水解开环反应，经过冷却，过滤，可以得到晶莹剔透的白色片状苦参酸钾化合物，得到苦参酸钾后，在三乙胺的催化下，甲醇做溶剂，滴加过量的Boc酸酐，回流，反应完毕，处理得到淡黄色固体，将其置于干燥的四氢呋喃溶剂中，冰浴下，加入过量四氢铝锂，室温反应过夜，处理可得到N-Boc苦参醇化合物，将其置于适量干燥新蒸的二氯甲烷中，氩气保护下注射三乙胺，搅拌10min后，冰浴下，缓慢滴加甲基磺酰氯，滴毕，移至室温过夜，处理得到产物N-Boc苦参醇的磺酸酯化合物，将其置于新蒸的四氢呋喃中，冰浴下加入过量四氢铝锂，加完后，气体保护下反应过夜，处理得到黄色油状产物，将N-Boc-11-脱羟基苦参碱置于烧瓶中，加入过量浓盐酸，体积相同的二氧六环，室温下反应5h，脱溶，加入适量水，调节pH＝11左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，脱溶，得到黄色油状物体，1min后固化为淡黄色固体，得到11-脱羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪清民，倪婉君，刘玉秀，宋红健，王兹稳，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12