一种基于苦参碱的抗肿瘤药物化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种基于苦参碱的抗肿瘤化合物，其中活性药物化合物由取代肉桂烯基及其类似物和苦参碱类化合物经反应制得的式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药组成；该药物化合物具有抗癌疗效高，该药物化合物的开发减少了传统抗癌药物产生的毒副作用，提高了临床治疗安全指数，具有较好的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种基于苦参碱的抗肿瘤药物化合物
本专利技术属于化学医药
，具体涉及一种基于苦参碱的抗肿瘤药物化合物。
技术介绍
癌症是严重威胁人们身体健康和生命安全的重大疾患，我国每年新增癌症患者以及癌症导致的死亡人数都呈快速上升趋势。癌症治疗中普遍存在的另一个问题是大多数的抗肿瘤剂伴随着严重的毒性。尽管传统的抗肿瘤药，例如吉西他滨和紫杉醇，具有抗药性和严重的毒性，但由于它们能减少肿瘤，这些药物在癌症治疗中仍然是非常重要的。因此，研发安全有效、毒副作用小的抗肿瘤药物是关系到国计民生的重大课题。目前抗癌剂的组合已被证明在癌症治疗方案中具有重大的进步，但对于难以治疗或对作为单一疗法的常规抗肿瘤剂表现出治疗抗性的癌症的治疗，仍有一些未满足的需求和改善癌症的药物治疗的空间。例如，临床治疗中虽然有以吉西他滨为基础的联合化疗治疗方案，但肿瘤耐药性最终导致胰腺癌预后很差，中位生存期仅为3-6个月，5年生存率小于5％。因此，开发用于递送具有不同作用机制的已知抗癌剂的新型组合途径是本领域的重要进步。虽然涉及具有不同作用机制的抗癌剂组合的方案可以在某些组合的情况下发挥作用，但相同的方式对于抗癌剂的其它组合可能不起作用，且这样的组合可能不总是产生具有有利治疗效果的组合。尽管目前抗癌剂的组合取得很大进步，但是很多组合物依然以吉西他滨为基础，组合用药虽然可以减少吉西他滨的使用量，但是少量的吉西他滨依然会有抗药型和毒性，长期使用依然会产生一定程度的副作用。例如，中国专利申请2017114902705中公开了一种治疗肿瘤的药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由吉西他滨和式I所示的二氮杂并咔唑类化合物或其药学可接受的盐组成，所述活性成分中吉西他滨和二氮杂并咔唑类化合物或其药学可接受的盐的质量比为(2-8)：1。该药物组合物抗癌疗效好、毒副作用低；由于二氮杂并咔唑类化合物对吉西他滨的敏感性，两者联合用药产生了协同作用，从而降低了传统抗肿瘤药物的临床使用剂量，从而减少了大剂量使用传统抗肿瘤药物产生的毒副作用，提高临床治疗安全指数，具有较好的临床应用前景。该药物组合物中依然含有一定程度的吉西他滨，依然会产生一定程度的毒副作用。又如，中国专利申请2014108361046中公开了一种抗肿瘤药物组合物，本专利技术涉及一种药物组合物，其中包括：活性药物化合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；所述化合物为以下式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型等本专利技术还涉及由所述药物组合物制备成的包衣片剂。本专利技术组合物具有优良的药学性质，其主要要用于治疗由异常的VEGFR、PDGFR、raf、p38、和/或flt-3激酶信号介导的疾病和疾病症状，具有一定的局限性。因此，开发一种以中药或天然产物为药物活性成分的抗癌药物，用于治疗或预防肿瘤，从而减少传统抗癌药物的使用，最大程度的降低毒副作用，提高临床治疗安全指数意义重大。中药苦参中含有多种生物碱，其中以苦参碱、氧化苦参碱为主，此外还含有槐果碱、槐定碱、N-氧化槐果碱等。近年来苦参碱的抗肿瘤活性受到广泛的关注。研究表明，苦参碱通过诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞、诱导细胞自噬、抑制肿瘤细胞转移和侵袭、抑制血管生成、抑制NF-κB表达等多途径发挥抗肿瘤作用，并能与化疗药物协同作用。苯丙烯酸类天然产物具有选择性抑制肿瘤细胞增殖的作用。目前有文献报道，阿魏酸和对羟基肉桂酸通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括降低MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)信号，抑制NF-κB(核转录因子)活化，抑制一氧化氮合酶和清除氧自由基等，从而影响肿瘤细胞凋亡、侵袭和转移等。鉴于此，将苦参碱类化合物(包括苦参碱，槐定碱，槐果碱等)通过化学转化与具有抗肿瘤活性的取代肉桂烯基及其类似物进行拼合，分析总结构效关系，发现抗肿瘤活性更强，毒性更低的化合物，对治疗肿瘤疾病具有重要意义。
技术实现思路
为了解决现有技术中的不足，本专利技术提供了一种基于苦参碱的抗肿瘤药物化合物。其中，所述的化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药组成；。其中：Y为O、S或NH；n为1-4；R1和R2可分别选自以下取代基：H、羟基、卤素、硝基、氰基、甲氧基或C1-6烷基；R3可选自以下取代基：H、羟基、氰基、氨基、卤素、硝基、烷基、氯代烷基、巯基、烷氧基、烷氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基中的一种或多种；表示单键或者双键。所述的药物化合物可以为其中：R31、R32、R33、R34分别独立选自以下取代基：H、羟基、氰基、氨基、卤素、硝基、烷基、氯代烷基、巯基、烷氧基、烷氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基中的一种或多种。其中，所述的盐包括酸式或碱式无机盐；所述酸式无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐、硼酸盐、氨基磺酸盐或氢溴酸盐；所述碱式盐包括钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、钙盐或铵盐；或有机盐，所述有机盐包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、黏液酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、苯乙酸盐、甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基水杨酸盐、天门冬氨酸盐，谷氨酸盐、依地酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、月桂酸盐、泛酸盐、鞣酸盐、抗坏血酸盐、戊酸盐或烷铵盐。其中，所述的化合物是由取代肉桂烯基及其类似物与苦参碱类化合物反应制成；所述的取代肉桂烯基及其类似物为肉桂酸、2-氯肉桂酸、3-氯肉桂酸、4-氯肉桂酸、3,4-二氯肉桂酸、3-溴肉桂酸、4-三氟甲基肉桂酸、4-硝基肉桂酸、4-甲基肉桂酸、4-甲氧基肉桂酸、3,4-亚甲二氧肉桂酸或3,4,5-三甲氧基肉桂酸中的一种；所述的苦参碱类化合物为苦参碱，槐定碱和槐果碱中的一种。所述化合物的一种合成路线为：以苦参碱为起始原料，在盐酸-甲醇的条件下开环酯化，得到苦参酸甲酯1，然后在碱性条件下对其12位氨基进行Boc保护得到中间体2；中间体2在四氢铝锂的作用下还原得醇羟基产物3，之后在4-二甲氨基吡啶/碳化二亚胺(DMAP/EDCI)的作用下与取代或未取代的肉桂酸反应，得到中间体4；最后，中间体4在酸性条件下脱取Boc保护基，并在氯化氢-乙醚溶液条件下得盐酸盐产物5。所述化合物的另一种合成路线为：以槐定碱为起始原料，在盐酸-甲醇的条件下开环酯化，得到槐定酸甲酯6；然后在碱性条件下对其12位氨基进行Boc保护得到中间体7；中间体7在四氢铝锂的作用下还原得醇羟基产物8，之后在4-二甲氨基吡啶/碳化二亚胺(DMAP/EDCI)的作用下与取代或未取代的肉桂酸反应，得到中间体9；最后，中间体9在酸性条件下脱取Boc保护基，并在氯化氢-乙醚溶液条件下得盐酸盐产物10。所述化合物的第三种合成路线为：以槐果碱为起始原料，在高锰酸钾与10％的硫酸作用下氧化开环，然后以甲醇为溶剂，在2mol/L的盐酸作用下酯化得槐果酸甲酯11；12位氨基经Boc保护得中间体12，然后经四氢铝锂还原得醇羟基中间体13；中间体13在4-二甲氨基吡啶/本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药；

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药；其中：Y为O、S或NH；n为1-4；R1和R2各自独立选自以下取代基：H、羟基、卤素、硝基、氰基、甲氧基或C1-6烷基；R3选自以下取代基：H、羟基、氰基、氨基、卤素、硝基、烷基、氯代烷基、巯基、烷氧基、烷氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基中的一种或多种；表示单键或者双键。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的药物化合物可以为其中：R31、R32、R33、R34分别独立选自以下取代基：H、羟基、氰基、氨基、卤素、硝基、烷基、氯代烷基、巯基、烷氧基、烷氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的盐包括酸式或碱式无机盐；所述酸式无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐、硼酸盐、氨基磺酸盐或氢溴酸盐。4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：所述碱式盐包括钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、钙盐或铵盐；或有机盐，所述有机盐包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、黏液酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、苯乙酸盐、甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基水杨酸盐、天门冬氨酸盐，谷氨酸盐、依地酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、月桂酸盐、泛酸盐、鞣酸盐、抗坏血酸盐、戊酸盐或烷铵盐。5.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于：所述的化合物是由取代肉桂烯基及其类似物与苦参碱类化合物反应制成；优选地，所述的取代肉桂烯基及其类似物为肉桂酸、2-氯肉桂酸、3-氯肉桂酸、4-氯肉桂酸、3,4-二氯肉桂酸、3-溴肉桂酸、4-三氟甲基肉桂酸、4-硝基肉桂酸、4-甲基肉桂酸、4-甲氧基肉桂...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹忠梅，尚海，李凌宇，
申请(专利权)人：中国医学科学院药用植物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11