The present invention provides a coumarin derivative of 3 hydroxypyridine 4 ketone shown in formula (I) or formula (II) and pharmaceutically acceptable salt or its medicinal carrier for the preparation of treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease or by inhibiting the activity of monoamine oxidase, the ability of chelating iron ions, or by simultaneously inhibiting the activity of monoamine oxidase and chelating iron ions. The application of the ability of drugs.
【技术实现步骤摘要】
香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类既具有单胺氧化酶B抑制作用又具有铁离子螯合能力的香豆素骈羟基吡啶酮化合物。这种化合物可以用作双靶点药物来治疗阿尔兹海默症等疾病。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法及其在治疗阿尔兹海默症方面的用途。
技术介绍
阿尔茨海默症(Alzheimer'sdisease,AD)，是一种神经退行性疾病，临床表现为记忆力减退，认知功能障碍等，最终导致患者生活无法自理，对老年人的生活质量和生命安全有很大的威胁。对患者身心、社会护理负担都非常沉重。由于人口基数大十年前年我国AD患者就超过了500万，随着老龄化程度的进一步加深，预计这个数字会猛增。与之形成对比的是由于阿尔茨海默症的致病机理的复杂性，目前经FDA批准上市的药物仅仅有5个(包含个已撤销上市的产品)多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galantamine)、利斯的明(Rivastigmine)、他克林(Tacrine)、和美金刚(Memantine)。而且这五种药物仅仅能抑制病情的加深，并没有彻底根治疾病。所以...
【技术保护点】
1.一种如式(Ⅰ)或(Ⅱ)式所示的香豆素骈3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物及其药学上可接受的盐：
【技术特征摘要】
1.一种如式(Ⅰ)或(Ⅱ)式所示的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其药学上可接受的盐：式(Ⅰ)中，R1选自H、C1-C6直链或支链的烷烃；R2或R3各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3；R4选自H、C1-C6直链或支链的烷烃、3-丙炔基、苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-异丙基苄基、3,5-二氟苄基、3,5-二氯苄基、3,5-二甲基苄基、3,5-二甲氧基苄基、2,5-二氟苄基、2,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、2,5-二甲氧基苄基；n为CH2的个数n取1-5；式(Ⅱ)中，R5选自H、2-Cl、3-Cl、4-Cl、2-F、3-F、4-F、2-CH3、3-CH3、4-CH3、2-OCH3、3-OCH3、4-OCH3、3,5-二Cl、3,5-二F、3,5-二CH3、2,5-二F、2,5-二Cl、2,5-二CH3、4-NO2；R6选自H、C1-C6直链或支链的烷烃；R7或R8各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH或COOCH3；m为CH2的个数，m取1-5。2.如权利要求1所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：式(Ⅰ)中，所述R1为CH3；R2为H；R3为H；R4为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CCH、3-氯苄基、4-氯苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、3,5-二氟苄基或2,5-二氟苄基；n为1；式(II)中，所述R5为H、3-Cl、4-Cl、3-F、4-F、3-CH3、4-CH3、3-OCH3、4-OCH3、3,5-二Cl、3,5-二CH3、2,5-二F或2,5-二CH3；R6为CH3；R7为H；R8为H；m为1。3.如权利要求1所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物为下列之一：4.一种如权利要求1所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物的制备方法，其特征在于：所述的方法按如下步骤进行：(1)将式2所示的化合物溶于溶剂A中，依次加入碱性物质A和乙二胺，于50～80℃下应15-40min，反应结束后，得到反应液A，经后处理得到式3所示的化合物；所述的式2所示的化合物与碱性物质、乙二胺的物质的量之比为1:1.2～2:3～5；所述的碱性物质A为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、钠氢或三乙胺中的一种或任意几种的混合物；(2)将式5所示的香豆素溶于有机溶剂B中，再依次加入碱性物质B和式8所示的化合物，于10-60℃下反应3-12h，反应结束后，得到反应液B，经后处理分别得到式9所示的化合物；所述的式5所示的香豆素、式8所示的化合物和碱性物质B的投料物质的量比为1:1～3:2～4；所述的碱性物质B为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、钠氢或三乙胺中的一种或任意几种的混合物；(3)将式7或式9所示的化合物、步骤(1)所得式3所示的化合物、碱性物质C、碘化钾溶于有机溶剂C中，于20-50℃下反应12-24h，反应结束后，得到反应液C经后处理分别得到式(I)所示的化合物或式11所示的化合物；所述的式7或式9所示的化合物、式3所示的化合物、碱性物质C、碘化钾的投料物质的量比为1:1～2:1～2:0.1～0.5；所述的碱性物质C为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、钠氢或三乙胺中的一种或任意几种的混合物；(4)将式6所示的苯基叠氮化合物、式11所示的化合物、五水硫酸铜和L-抗坏血酸钠溶于有机溶剂D中，于10-50℃下反应12-36h，反应结束后，得到反应液D经后处理，得到式(II)所示的化合物；所述的式6所...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢媛媛，米治胜，张长俊，白仁仁，蒋筱莹，郭嘉楠，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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