IL-13拮抗剂用于治疗特应性皮炎的用途制造技术

提供了IL‑13拮抗剂用于治疗特应性皮炎的用途。还提供了治疗特应性皮炎的方法和通过施用IL‑13拮抗剂降低特应性皮炎严重性的方法。

Use of IL-13 antagonists in the treatment of atopic dermatitis

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL-13拮抗剂用于治疗特应性皮炎的用途相关申请的交叉引用本申请要求2016年9月23日提交的美国临时申请号62/398,713、2017年6月30日提交的美国临时申请号62/527,204、2017年7月10日提交的美国临时申请号62/530,683和2017年7月31日提交的美国临时申请号62/539,037的优先权，其全部内容通过引用并入本文。序列表本申请包含已经通过EFS-Web提交的序列表，并且其全部内容通过引用并入本文。2017年8月30日创建的所述ASCII拷贝命名为P33854-WO.SL.TXT，大小为12,532字节。
本专利技术提供了IL-13拮抗剂用于治疗特应性皮炎的用途。还提供了治疗特应性皮炎的方法和通过施用IL-13拮抗剂降低特应性皮炎严重性的方法。
技术介绍
特应性皮炎(AD)是影响所有年龄组的慢性复发和缓解性炎性皮肤病。临床上，AD的特征在于干燥、红斑性结痂皮疹、苔藓化、皮肤屏障受损和强烈瘙痒(BieberT.,NEnglJMed2008；358:1483-94)。患有AD的患者具有高度的疾病负担，并且其生活质量(QoL)受到显著影响。在一项研究中，AD显示出对患者心理健康的负面影响大于糖尿病和高血压(ZuberbierT等人,JAllergyClinImmunol2006；118:226-32)。患有中度至重度AD的患者具有较高的社交功能障碍和睡眠障碍的患病率，其与疾病的严重性直接相关(WilliamsH等人,JAllergyClinImmunol2008；121:947-54.e15)。抑郁、焦虑和社交功能障碍不仅影响AD患者，还影响其看护者(ZuberbierT等人,JAllergyClinImmunol2006；118:226-32)。与银屑病(另一种常见和使人衰弱的皮肤病)相比，AD患者具有较低的生理职能(rolephysical)、活力、社交功能、角色情绪和心理健康亚量评分(KiebertG等人,IntJDermatol2002；41:151-8)。白介素(IL)-13被认为是2型T辅助细胞(Th2)炎症的关键介质，升高的IL-13水平不仅与特应性皮炎相关，而且与许多其他疾病相关，包括但不限于哮喘、炎性肠疾病、特发性肺纤维化(IPF)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)(OhCK等人,EurRespirRev19:46–54(2010)；FahyJV等人,NatRevImmunol15:57-65[2015])。IL-13由许多细胞类型产生，包括Th2细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞、以及气道上皮细胞和2型先天淋巴样细胞。IL-13与异二聚体受体IL-4Rα/IL-13Rα1结合(与IL-4共享该异二聚体受体)，并激活STAT-6信号传导通路(HersheyGK,JAllergyClinImmunol111(4):677-90[2003])。因为Th2炎症涉及Th2细胞以外的几种细胞类型的活性，包括2型先天淋巴样细胞(ILC2s)，所以“Th2炎症”最近在科学文献中被称为“2型炎症”。除Th2细胞外，已经将ILC2鉴定为细胞因子(如IL-5和IL-13)的重要来源。因此，先前已被鉴定为Th2细胞因子的细胞因子如IL-13和IL-5现在在科学文献中也称为2型细胞因子。同样，与这些细胞因子相关的疾病状态，包括特应性皮炎，现在也被称为2型驱动的疾病或2型相关疾病。参见，例如，Noonan等人,J.AllergyClinImmunol.,132(3):567-574(2013)；Hanania等人,Thorax70(8):748-56(2015)；和Cai等人,Bioanalysis8(4):323-332(2016)。嗜酸性粒细胞性炎症与多种疾病相关，包括过敏性和非过敏性疾病(Gonlugur(2006)Immunol.Invest.35(1)：29-45)。炎症是活组织对损伤的恢复反应。炎性反应的特征是由组织本身产生的某些化学物质导致的白细胞在受损组织中的累积。嗜酸性粒细胞白细胞在多种病症中累积，如过敏性疾病、蠕虫感染和肿瘤性疾病(Kudlacz等人,(2002)Inflammation26:111–119)。嗜酸性粒细胞白细胞是免疫系统的组分，其是粘膜表面的防御元素。它们不仅对抗原、还对寄生虫、化学物质和创伤反应。组织嗜酸性粒细胞增多发生在皮肤病中，如湿疹、天疱疮、急性荨麻疹和毒性表皮坏死松解症以及特应性皮炎(Rzany等人,Br.J.Dermatol.135:6-11(1996))。在IgE介导的过敏性皮肤反应中嗜酸性粒细胞累积在组织和空颗粒蛋白中(Nielsen等人,Ann.AllergyAsthmaImmunol.,85:489-494(2001))。嗜酸性粒细胞与肥大细胞组合可能引起关节炎症(Miossec,J.Clin.Rheumatol.3:81-83(1997))。嗜酸性粒细胞性炎症有时伴有关节创伤。滑液嗜酸性粒细胞增多可与以下疾病相关：如类风湿性关节炎、寄生虫病、嗜酸性粒细胞增多症、莱姆病和过敏性过程以及关节积血和关节造影(Atanes等人,Scand.J.Rheumatol.,25:183-185(1996))。嗜酸性粒细胞性炎症也可以影响骨骼(Yetiser等人,Int.J.Pediatr.Otorhinolaryngol.,62:169-173(2002))。嗜酸性粒细胞性肌病的实例包括嗜酸性粒细胞性肌周炎、嗜酸性粒细胞性多发性肌炎和局灶性嗜酸性粒细胞性肌炎(Lakhanpal等人,Semin.ArthritisRheum.,17:331-231(1988))。影响骨骼肌的嗜酸性粒细胞性炎症可能与寄生虫感染或药物或嗜酸性粒细胞增多症的某些全身性疾患(如特发性嗜酸性粒细胞增多症和嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征)的特征有关。嗜酸性粒细胞参与对自身免疫抗体识别的表位的炎性反应(Engineer等人,Cytokine,13:32-38(2001))。结缔组织疾病可导致中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或淋巴细胞性血管炎症(Chen等人,J.Am.Acad.Dermatol.,35:173-182(1996))。组织和外周血嗜酸性粒细胞增多可发生在活动性风湿性疾病中。强直性脊柱炎(一种结缔组织病)中血清ECP水平的升高表明嗜酸性粒细胞也参与潜在的过程(Feltelius等人,Ann.Rheum.Dis.,46:403-407(1987))。韦格纳肉芽肿病可罕见地出现肺结节、胸腔积液和外周血嗜酸性粒细胞增多(Krupsky等人,Chest,104:1290-1292(1993))。至少400/mm3的外周血嗜酸性粒细胞增多可发生在系统性硬化的7％的病例中、局限性硬皮病的31％的病例中和嗜酸性粒细胞筋膜炎的61％的病例中(Falanga等人,J.Am.Acad.Dermatol.,17:648-656(1987))。硬皮病产生的炎症过程与迈斯纳氏和奥尔巴赫氏神经丛的非常相似，其由胃肠系统中的肥大细胞和嗜酸性粒细胞白细胞组成。源自嗜酸性粒细胞的神经毒素可导致胃肠运动功能障碍，如发生在硬皮病中的(DeSchryver-Kecskemeti等人Arch本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患者的特应性皮炎的方法，包括向患者施用包含治疗有效量的IL‑13拮抗剂的药物组合物，其中所述药物组合物降低患者的疾病严重性并且其中通过特应性皮炎疾病严重性结果测量评估疾病严重性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.23 US 62/398,713;2017.06.30 US 62/527,204;1.一种治疗患者的特应性皮炎的方法，包括向患者施用包含治疗有效量的IL-13拮抗剂的药物组合物，其中所述药物组合物降低患者的疾病严重性并且其中通过特应性皮炎疾病严重性结果测量评估疾病严重性。2.如权利要求1所述的方法，其中IL-13拮抗剂是单克隆抗IL-13抗体。3.如权利要求2所述的方法，其中抗IL-13抗体是包含VH和VL的抗体，所述VH包含HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3，其中各VHHVR具有SEQIDNO：5、SEQIDNO：6和SEQIDNO：7的氨基酸序列，并且所述VL包含HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3，其中各VLHVR具有SEQIDNO：8、SEQIDNO：9和SEQIDNO：10的氨基酸序列。4.如权利要求3所述的方法，其中抗IL-13抗体是包含VH和VL的抗体，所述VH包含选自SEQIDNO：1和SEQIDNO：3的序列，并且所述VL包含选自SEQIDNO：2和SEQIDNO：4的序列。5.如权利要求3所述的方法，其中抗IL-13抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。6.如权利要求5所述的方法，其中抗IL-13抗体是人、人源化或嵌合抗体。7.如权利要求6所述的方法，其中抗IL-13抗体是结合人IL-13的全长抗体或其片段。8.如权利要求5所述的方法，其中抗IL-13抗体是IgG4。9.如权利要求8所述的方法，其中抗IL-13抗体是lebrikizumab。10.如权利要求4所述的方法，其中抗IL-13抗体包含重链和轻链，所述重链具有SEQIDNO：11的氨基酸序列，并且所述轻链具有SEQIDNO：12的氨基酸序列。11.如权利要求3所述的方法，其中药物组合物包含125mg或250mg或500mg抗IL-13抗体。12.如权利要求11所述的方法，其中药物组合物包含125mg抗IL-13抗体，并且其中每四周皮下施用一次组合物。13.如权利要求12所述的方法，其中药物组合物施用12周的期间或20周的期间或24周的期间。14.如权利要求11所述的方法，其中药物组合物包含250mg抗IL-13抗体，并且其中每四周皮下施用一次组合物。15.如权利要求11所述的方法，其中药物组合物包含250mg抗IL-13抗体，并且其中每八周皮下施用一次组合物。16.如权利要求14或15所述的方法，其中药物组合物施用24周或更长的期间。17.如权利要求16所述的方法，其中药物组合物施用24周的期间。18.如权利要求1所述的方法，其中特应性皮炎疾病严重性结果测量是湿疹面积和严重性指数(EASI)。19.如权利要求18所述的方法，其中与施用第一剂量的药物组合物之前测定的EASI相比，药物组合物使EASI降低50％或75％或90％。20.如权利要求19所述的方法，其中在施用第一剂量12周后或在施用第一剂量20周后或在施用第一剂量24周后测定EASI。21.如权利要求1所述的方法，其中特应性皮炎疾病严重性结果测量是特应性皮炎的严重性评分(SCORAD)。22.如权利要求21所述的方法，其中与施用第一剂量的药物组合物之前测定的SCORAD相比，药物组合物使SCORAD降低50％或75％。23.如权利要求22所述的方法，其中在施用第一剂量12周后测定SCORAD。24.如权利要求1所述的方法，其中特应性皮炎疾病严重性结果测量是研究者全面评估(IGA)。25.如权利要求24所述的方法，其中药物组合物将IGA降低至零或一。26.如权利要求25所述的方法，其中在施用第一剂量的药物组合物12周后测定IGA。27.如权利要求1所述的方法，其中特应性皮炎疾病严重性结果测量是患者报告的结果(PRO)。28.如权利要求27所述的方法，其中PRO是瘙痒直观模拟标度(VAS)、睡眠丧失VAS或特应性皮炎影响问卷(ADIQ)评分。29.如权利要求28所述的方法，其中在施用第一剂量的药物组合物12周后测定PRO。30.如权利要求28或29所述的方法，其中药物组合物使瘙痒VAS降低40％至55％。31.如权利要求28或29所述的方法，其中药物组合物使睡眠丧失VAS降低53％至61％。32.如权利要求28或29所述的方法，其中药物组合物使ADIQ评分降低54％至65％。33.如权利要求1所述的方法，其中如Rajka/Langeland标准评分所测定，特应性皮炎是中度至重度，并且其中Rajka/Langeland标准评分被测定为4.5至9。34.一种治疗患者特应性皮炎的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的IL-13拮抗剂，其中治疗有效量选自125mg和250mg，并且其中每四周一次或每八周一次皮下施用IL-13拮抗剂。35.如权利要求34所述的方法，其中治疗有效量是125mg，并且其中每四周施用一次IL-13拮抗剂。36.如权利要求34所述的方法，其中治疗有效量是250mg，并且其中每四周施用一次IL-13拮抗剂。37.如权利要求34所述的方法，其中治疗有效量是250mg，并且其中每八周施用一次IL-13拮抗剂。38.如权利要求34所述的方法，其中IL-13拮抗剂是单克隆抗IL-13抗体。39.如权利要求38所述的方法，其中抗IL-13抗体是包含VH和VL的抗体，所述VH包含HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3，其中各VHHVR具有SEQIDNO：5、SEQIDNO：6和SEQIDNO：7的氨基酸序列，并且其中VL包含HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3，其中各VLHVR具有SEQIDNO：8、SEQIDNO：9和SEQIDNO：10的氨基酸序列。40.如权利要求39所述的方法，其中抗IL-13抗体是包含VH和VL的抗体，所述VH包含选自SEQIDNO：1和SEQIDNO：3的序列，并且所述VL包含选自SEQIDNO：2和SEQIDNO：4的序列。41.如权利要求39所述的方法，其中抗IL-13抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。42.如权利要求41所述的方法，其中抗IL-13抗体是人、人源化或嵌合抗体。43.如权利要求42所述的方法，其中抗IL-13抗体是结合人IL-13的全长抗体或其片段。44.如权利要求41所述的方法，其中抗IL-13抗体是IgG4。45.如权利要求44所述的方法，其中抗IL-13抗体是lebrikizumab。46.如权利要求40所述的方法，其中抗IL-13抗体包含具有SEQIDNO：11的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：12的氨基酸序列的轻链。47.如权利要求34-46中任一项所述的方法，其中治疗有效量降低患者的疾病严重性，并且其中通过特应性皮炎疾病严重性结果测量评估疾病严重性。48.如权利要求47所述的方法，其中特应性皮炎疾病严重性结果测量是湿疹面积和严重性指数(EASI)。49.如权利要求48所述的方法，其中与施用第一剂量的IL-13拮抗剂之前测定的EASI相比，治疗有效量使EASI降低50％或75％或90％。50.如权利要求49所述的方法，其中在施用第一剂量12周后或在施用第一剂量20周后或在施用第一剂量24后周测定EASI。51.如权利要求47所述的方法，其中特应性皮炎疾病严重性结果测量是特应性皮炎的严重性评分(SCORAD)。52.如权利要求51所述的方法，其中与施用第一剂量的IL-13拮抗剂之前测定的SCORAD相比，治疗有效量使SCORAD降低50％或75％。53.如权利要求52所...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·Y·林，T·A·奥马奇，R·P·欧文，K·严，郑雅楠，K·德布斯克，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH