一种合成2-氟苯胺化合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成2‑氟苯胺化合物的方法，所述方法为：以式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示苯胺化合物β为原料，经过偶联反应制得式II所示偶氮苯化合物，再将式II所示偶氮苯化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在30～150℃温度下密闭搅拌进行氟化反应，制得式III所示的化合物，式III所示的化合物在还原剂的作用下反应制得式IV所示的2‑氟苯胺化合物；本发明专利技术合成的2‑氟苯胺化合物底物适应性广，反应条件温和，操作简单，氟化选择性好等优点，制得的邻氟苯胺化合物是许多药物分子的重要中间体和起始原料，应用前景广泛。

A METHOD FOR SYNTHESIS OF 2-FLUOROANILINE COMPOUNDS

The invention discloses a method for synthesizing 2 Fluoroaniline compound. The method comprises the following steps: using the aniline compound alpha shown in formula Ia and the aniline compound beta shown in formula Ib as raw materials, the azobenzene compound shown in formula II is synthesized by coupling reaction, and then the azobenzene compound shown in formula II is mixed with palladium catalyst, fluorinating agent, additive and organic solvent, and stirred in an airtight stirring chamber at 30-150 ~C. The compound shown in Formula III is prepared by fluorination reaction, and the compound shown in Formula III reacts with reducing agent to produce 2 -fluoroaniline compound shown in Formula IV. The 2 -fluoroaniline compound synthesized by the invention has the advantages of wide adaptability, mild reaction conditions, simple operation and good fluorination selectivity, etc., and the o-fluoroaniline compound synthesized is an important intermediate of many drug molecules. It has wide application prospects as well as starting materials.

【技术实现步骤摘要】
一种合成2-氟苯胺化合物的方法
本专利技术涉及一种合成2-氟苯胺化合物的方法。
技术介绍
在已知元素中，氟原子具有最大的电负性，因此在天然产物、医药、农药、光电材料、染料等含氟功能分子中表现出了一系列优异的性质。研究表明，在有机分子中引入氟原子能显著提高亲脂性，疏水性，热力学稳定性和代谢稳定性。据统计，在售的药物分子中约有20％含有至少一个氟原子，而在农药中这个数据增加到30％～40％，并且在逐年递增。其中，含氟苯胺是一类重要的药物中间体，像罗氏用于治疗黑色素瘤的卡比替尼(Cobimetinib)，拜耳最新靶向药，用于治疗直肠癌以及胃肠间质瘤的瑞戈非尼(Regorafenib)，急性外耳道炎新药非那沙星(Finafloxacin)等都以邻氟苯胺作为起始原料合成目标分子。由于氟芳烃的特殊性质，发展一种可以在简便条件下引入氟原子的策略显得尤为重要。传统的氟芳烃合成方法主要包括氟硼酸重氮盐的热裂解、有机金属试剂的亲电氟化、氟气直接氟化和芳基卤代物的氟取代反应。近年来，利用可离去氮原子导向的邻位芳烃碳氢键直接氟化的方法已有研究，分别实现了苯甲酸、苯乙酮、苄胺、苯酚等衍生物的邻位高选择性氟化反应，而且许多也都申请了专利。然而，苯胺衍生物的邻位氟化反应至今未有实现过。因此，本专利技术提供了一种苯胺化合物的邻位碳氢键直接氟化体系。该策略普适性好，反应条件温和，选择性高，可参与复杂分子的后期氟化官能化修饰。另外，另一分子未反应的苯胺也可回收再利用，提高了该方法的实用价值。
技术实现思路
本专利技术提供了一种合成2-氟苯胺化合物的新方法。在钯催化剂的催化下，在氟化试剂和添加剂存在的条件下实现苯胺化合物邻位高选择性碳氢键直接氟化，从而合成得到2-氟苯胺化合物。具体的，本专利技术采用的技术方案如下：一种合成式IV所示的2-氟苯胺化合物的方法，所述方法为：(1)以式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示苯胺化合物β为原料，经过偶联反应，得到反应液a，经后处理制得式II所示偶氮苯化合物；(2)再将步骤(1)所得式II所示偶氮苯化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在30～150℃温度下密闭搅拌进行氟化反应1～24小时，得到反应液b，经后处理得到式II和式III所示的化合物的混合物；所述式II所示偶氮苯化合物、钯催化剂、氟化试剂与添加剂的物质的量之比为1：0.01～0.20：1.0～4.0：0.01～1；所述的添加剂为硝酸盐或其水合物；所述氟化试剂为氟正离子试剂；(3)将所述式II和式III所示的化合物的混合物在还原剂的作用下反应制得式IV所示的2-氟苯胺化合物；式Ia、式II、式III或式IV中，所述的R1、R2、R3、R4各自独立为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、C2～C6的酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或C6～C10的芳香基。式Ib、式II或式III中，所述的R5、R6、R7、R8或R9各自独立为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、C2～C6的酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或C6～C10的芳香基；所述卤素为F、Cl、Br或I。进一步，优选的，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9各自独立为氢、甲基、正丁基、叔丁基、甲氧基、苯基、氟、氯、溴、甲氧羰基、乙酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。再进一步，更优选的，所述R1为氢或氟；所述的R2为氢或甲基；所述的R3为氢、甲基、甲氧基、氟、溴、乙氧羰基或乙酰基；所述的R4为氢、甲基、三氟甲基或氟；所述的R5为氢或甲基；所述的R6为氢或甲基；所述的R7为氢、甲基、氟、溴、乙氧羰基、乙酰基、或溴；所述的R8为氢、甲基、氟或三氟甲基；所述的R9为氢或甲基。进一步，具体的，所述步骤(1)的方法为：将式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示的苯胺化合物β、溴化亚铜、吡啶加入甲苯溶剂中，在空气或氧气氛围下加热至60℃，跟踪监测至反应完全，所得反应液a经后处理制得式II所示的偶氮苯化合物；所述式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示的苯胺化合物β、溴化亚铜、吡啶的物质的量之比为1：0.1～1：0.01～1.0：0.01～1.0(优选为1：0.2～1：0.02～0.06：0.06～0.18)；再进一步，步骤(1)中，所述的式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示的苯胺化合物β可以是同一化合物，也可以是不同化合物。再进一步，步骤(1)中，反应时间通常为12～36小时，优选20小时。再进一步，步骤(1)中，所述的反应氛围可以是空气或氧气，其中氧气压力为1～5个大气压，优选1个大气压。再进一步，步骤(1)中，所述反应液a的后处理的方法为：将所述的反应液a冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以石油醚为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，将所述的洗脱液蒸除溶剂制得式II所示偶氮苯化合物。再进一步，步骤(1)中，所述甲苯溶剂的体积用量以式Ia所示苯胺化合物α的物质的量计为1～5mL/mmol。进一步，步骤(2)中，所述钯催化剂为醋酸钯、二氯化钯、三氟乙酸钯、硝酸钯、硝酸钯二水合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)二氯化钯；优选为二氯化钯、硝酸钯二水合物或双(二亚苄基丙酮)钯；更优选为双(二亚苄基丙酮)钯。进一步，步骤(2)中，所述氟化试剂优选为N-氟代双苯磺酰胺或Selectfluor氟化试剂；最优选为N-氟代双苯磺酰胺。进一步，步骤(2)中，所述硝酸盐为硝酸银、硝酸铜、硝酸钙、硝酸钾、硝酸钠、硝酸钯、硝酸镁、硝酸铋、硝酸铁、硝酸锆、硝酸铵、四丁基硝酸铵、硝酸钴、硝酸镧、硝酸铈、硝酸镱、亚硝酸钾、亚硝酸钠或亚硝酸银，优选为硝酸银、硝酸钯、硝酸铜、硝酸钙、硝酸钾、硝酸钠或硝酸铁，更优选为硝酸钾、硝酸钯或硝酸银，最优选为硝酸钾。进一步，步骤(2)中，所述式(II)所示偶氮苯化合物、钯催化剂、氟化试剂、添加剂的物质的量之比为优选为1：0.05～0.15：1.0～3.0：0.1～0.7；更优选为1：0.05～0.1：1.0～2.0：0.2～0.6。进一步，步骤(2)中，所述氟化反应温度优选为30～150℃，更优选为40～110℃。所述密闭反应容器一般为耐压密闭反应器，能够承受密闭加热时的加压。进一步，步骤(2)中，氟化反应时间优选为6-12小时，更优选12小时。在本步骤中，温度对反应的选择性起着至关重要的作用。因为偶氮苯拥有两个苯环而拥有至多四个邻位碳氢键可以发生氟化反应，因此必须控制温度来实现高选择性的单氟化反应。通常含有中性或供电子基团如氢、烷基、甲氧基等底物在40～60℃左右条件下就可以发生反应，尽管提高反应温度也可以促进反应进行但却更容易得到双氟化甚至三氟化产物的生成从而导致氟化选择性的降低。而对于另外一些拥有强吸电子基团如卤素、酯基、三氟甲基、乙酰基等底物，需要提高反应温度如75～110℃来促进反应的进行。综上所述，对于不同的底物都应该对其进行反应温度以及反应添加剂的筛选以达到氟化反应在转化率及选择性两方面的协调。进一步，步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、三氟甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯，优选乙酸乙酯。进一步，步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成式IV所示的2‑氟苯胺化合物的方法，其特征在于：所述的方法按照如下步骤进行：(1)以式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示苯胺化合物β为原料，经过偶联反应，得到反应液a，经后处理制得式II所示偶氮苯化合物；(2)再将步骤(1)所得式II所示偶氮苯化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在30～150℃温度下密闭搅拌进行氟化反应1～24小时，得到反应液b，经后处理得到式II和式III所示的化合物的混合物；所述式II所示偶氮苯化合物、钯催化剂、氟化试剂与添加剂的物质的量之比为1：0.01～0.20：1.0～4.0：0.01～1；所述的添加剂为硝酸盐或其水合物；所述氟化试剂为氟正离子试剂；(3)将所述式II和式III所示的化合物的混合物在还原剂的作用下反应制得式IV所示的2‑氟苯胺化合物；

【技术特征摘要】
1.一种合成式IV所示的2-氟苯胺化合物的方法，其特征在于：所述的方法按照如下步骤进行：(1)以式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示苯胺化合物β为原料，经过偶联反应，得到反应液a，经后处理制得式II所示偶氮苯化合物；(2)再将步骤(1)所得式II所示偶氮苯化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在30～150℃温度下密闭搅拌进行氟化反应1～24小时，得到反应液b，经后处理得到式II和式III所示的化合物的混合物；所述式II所示偶氮苯化合物、钯催化剂、氟化试剂与添加剂的物质的量之比为1：0.01～0.20：1.0～4.0：0.01～1；所述的添加剂为硝酸盐或其水合物；所述氟化试剂为氟正离子试剂；(3)将所述式II和式III所示的化合物的混合物在还原剂的作用下反应制得式IV所示的2-氟苯胺化合物；式Ia、式II、式III或式IV中，所述的R1、R2、R3、R4各自独立为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、C2～C6的酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或C6～C10的芳香基。式Ib、式II或式III中，所述的R5、R6、R7、R8或R9各自独立为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、C2～C6的酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或C6～C10的芳香基；所述卤素为F、Cl、Br或I。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9各自独立为氢、甲基、正丁基、叔丁基、甲氧基、苯基、氟、氯、溴、甲氧羰基、乙酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)的方法为：将式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示的苯胺化合物β、溴化亚铜、吡啶加入甲苯溶剂中，在空气或氧气氛围下加热至60℃，反应完全得到反应液a，将所述的反应液a冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，以石油醚为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，将所述的洗脱液蒸除溶剂制得式II所示偶氮苯化合物；所述式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示的苯胺化合物β、溴化亚铜、吡啶的物质的量之比为1：0.1～1：0.01～1.0：0.01...

【专利技术属性】
技术研发人员：娄绍杰，毛羊杰，许丹倩，徐振元，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33