一种高纯度盐酸苯达莫司汀中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种高纯度盐酸苯达莫司汀中间体的制备方法，该中间体为5‑氨基‑1‑甲基‑1H‑2‑苯并咪唑丁酸乙酯，该制备方法的特征在于使用甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂。本发明专利技术提供的制备方法能有效降低还原反应产生的杂质，从而获得纯度高的中间体和最终产品盐酸苯达莫司汀，同时降低工业纯化的难度。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度盐酸苯达莫司汀中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，涉及盐酸苯达莫司汀中间体5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯的制备方法。
技术介绍
盐酸苯达莫司汀(BendamustineHydrochloride)是一种双功能基烷化剂，其抗肿瘤作用机制为DNA单链和双链通过烷基化作用与盐酸苯达莫司汀交联，干扰了DNA的功能和DNA的合成，也会使DNA和蛋白之间，以及蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用。临床应用于单独或与其他抗肿瘤药物联合使用治疗何杰金病、非何杰金淋巴瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)及乳腺癌。盐酸苯达莫司汀在1971～1992年期间由Jenapharm公司以商品名Cytostasan生产。1993年后，由Ribosepharm公司以商品名Ribomustine在德国上市销售用于治疗乳腺癌、慢性淋巴细胞性白血病。2008年3月20日，由Cephalon公司开发的盐酸苯达莫司汀经美国FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，商品名为Treanda；同年10月31日该药又获准用于惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗。盐酸苯达莫司汀的化学名称为：4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸盐酸盐，分子式为C16H21Cl2N3O2·HCl，结构式为：现有技术公开的盐酸苯达莫司汀中间体5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯(式Ⅰ化合物)由5-硝基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯(式Ⅱ化合物)经还原反应制备得到：《药学实践杂志》(2011年第29卷第6期，453-454页)公开了上述还原反应的条件为：式Ⅱ化合物溶解于甲醇中，在钯碳/H2催化下发生还原反应制备得到式Ⅰ化合物。《中国新药杂志》(2007年第16卷第23期，1960-1961页)公开了上述还原反应的条件为：式Ⅱ化合物溶解于甲醇中，在兰尼镍/H2催化下发生还原反应制备得到式Ⅰ化合物。然而上述还原反应会产生一种杂质，该杂质会较大影响后续中间体乃至最终产品盐酸苯达莫司汀的纯度，加大它们工业化的纯化难度。本专利技术致力于减少这种杂质的产生，以便获得纯度高的中间体和最终产品盐酸苯达莫司汀。
技术实现思路
本专利技术提供了一种盐酸苯达莫司汀中间体5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯(式Ⅰ化合物)的制备方法，包括：式Ⅱ化合物于甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂中，经催化氢化反应制得式Ⅰ化合物。其中，催化氢化反应是指使用钯/碳作为催化剂，式Ⅱ化合物与氢气反应。本专利技术的一些实施方式中，所述甲醇与乙酸乙酯的体积比为0.5～10：1，优选1～5：1，进一步优选1～3：1。本专利技术的一些实施方式中，所述式Ⅱ化合物与混合溶剂质量体积的比为1g：20～100mL，优选1g：30～60mL，最优选1g：33.3～50mL。本专利技术的一些实施方式中，所述式Ⅱ化合物与甲醇的质量体积比为1g：10～30mL，优选1g：20～30mL，进一步优选1g：25mL。本专利技术的一些实施方式中，所述式Ⅱ化合物与乙酸乙酯的质量体积比为1g：5～40mL，优选1g：6～30mL，进一步优选1g：8.3～25mL。本专利技术的一些实施方式中，所述甲醇为无水甲醇。本专利技术的一些实施方式中，所述钯/碳为5％的钯/碳。本专利技术的一些实施方式中，式Ⅱ化合物与钯/碳的质量比为1：0.01～0.3，优选1：0.01～0.1，进一步优选1：0.03～0.05。本专利技术的一些实施方式中，所述催化氢化反应中氢气压力为0.1～1.0MPa，优选0.1～0.4MPa，进一步优选0.1～0.2MPa。本专利技术的一些实施方式中，所述催化氢化反应的温度为20～30℃，优选25～30℃。本专利技术的一些实施方式中，所述催化氢化反应的反应时间为10～20小时，优选15小时。进一步地，本专利技术还包括：催化氢化反应制得式Ⅰ化合物后，使用乙酸乙酯进行重结晶。本专利技术的一些实施方式中，所述乙酸乙酯重结晶中，式Ⅱ化合物与乙酸乙酯的质量体积比为1g：1～2mL，优选1g：1.5mL。本专利技术的一些实施方式中，所述乙酸乙酯重结晶的温度为60～80℃，优选70～75℃。本专利技术的一些实施方式中，所述乙酸乙酯重结晶的析晶温度为0～10℃，优选5～10℃。本专利技术的一些实施方式中，催化氢化反应制得式Ⅰ化合物后，需要先过滤，再将滤液进行浓缩，浓缩物进行重结晶。所述滤液浓缩温度为20～50℃，优选35～50℃。所述滤液浓缩时间为1～5小时，优选1～3小时。另一方面，本专利技术还提供了盐酸苯达莫司汀的制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)式Ⅱ化合物于甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂中，5％钯/碳催化氢化反应得到式Ⅰ化合物；(2)式Ⅰ化合物与环氧乙烷在乙酸水溶液中发生羟乙基化反应得到式Ⅲ化合物；(3)式Ⅲ化合物经氯化亚砜发生氯代反应，然后浓盐酸水解，得到盐酸苯达莫司汀。其中式Ⅰ化合物可以不经重结晶直接进行后续反应，进而得到较高纯度的盐酸苯达莫司汀。另一方面，本专利技术还提供了下述盐酸苯达莫司汀中间体5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯(式Ⅰ化合物)的制备方法在制备盐酸苯达莫司汀中的用途：所述制备方法包括：将式Ⅱ化合物于甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂中；加入5％钯碳，催化氢化反应；过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得到式Ⅰ化合物。其中，具体反应条件如前所述。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步描述，但本专利技术不局限于下述实施例。实施例1：5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯(式Ⅰ化合物)的制备于加氢反应釜中加入50g1-甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(式Ⅱ化合物)、2.5g5％钯/碳、1.3L无水甲醇、475mL乙酸乙酯，氢气压力控制在0.1～0.2MPa，反应液于25℃反应15小时后，TLC监控反应终点至反应完全。反应液于35℃减压过滤，收集滤液，滤液减压浓缩至干后，加75mL乙酸乙酯，70℃搅拌0.5小时后，降温至5℃搅拌0.5小时，于5℃静置析晶2小时后，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，滤饼于50℃减压干燥5小时，得到式Ⅰ化合物35g，收率77.8％。实施例2：5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯(式Ⅰ化合物)的制备于加氢反应釜中加入5g1-甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(式Ⅱ化合物)、0.25g5％钯/碳、125mL无水甲醇，氢气压力控制在0.1～0.2MPa，反应液于25℃反应18小时后，TLC监控反应终点至反应完全。反应液于35℃减压过滤，收集滤液，滤液减压浓缩至干后，加7.5mL乙酸乙酯，70℃搅拌0.5小时后，降温至5℃搅拌0.5小时，于5℃静置析晶2小时后，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，滤饼于50℃减压干燥5小时，得式Ⅰ化合物3.39g，收率75.4％。实施例3：反应结果比较参照实施例1和实施例2，改变部分反应条件包括式Ⅱ化合物与甲醇的质量体积比，和/或甲醇与乙酸乙酯的体积比，得到式Ⅰ化合物，结果见下表1：表1.反应结果比较其中，式Ⅰ化合物和杂质A的色谱分析条件为：仪器：Waterse2695型高效液相色谱仪；检测器：Waters2489紫外吸收检测器；色谱柱：AgilentZORBAXSB-C18(5μm，4.6mm×250mm)；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅰ化合物5‑氨基‑1‑甲基‑1H‑2‑苯并咪唑丁酸乙酯的制备方法，包括：式Ⅱ化合物于甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂中，经催化氢化反应制得式Ⅰ化合物，

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ化合物5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯的制备方法，包括：式Ⅱ化合物于甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂中，经催化氢化反应制得式Ⅰ化合物，其中，催化氢化反应是指使用钯/碳作为催化剂，式Ⅱ化合物与氢气反应。2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲醇与乙酸乙酯的体积比为0.5～10：1，优选1～5：1，进一步优选1～3：1。3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物与混合溶剂质量体积的比为1g：20～100mL，优选1g：30～60mL，最优选1g：33.3～50mL。4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物与甲醇的质量体积比为1g：10～30mL，优选1g：20～30mL，进一步优选1g：25mL。5.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王华，张爱明，夏春光，张喜全，易岩，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32