他唑巴坦中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种制备他唑巴坦的中间体的方法，该方法包括步骤：(1)在6‑氨基青霉烷酸的氨基上引入氨基保护基，然后采用氧化剂进行氧化，得到化合物1；其中，所述氨基保护基优选为Boc；(2)化合物1与醇化合物进行酯化反应，得到化合物2，所述醇化合物选二苯甲醇；(3)将化合物2脱去Boc‑NH‑基团，得到他唑巴坦中间体。本发明专利技术通过采用Boc等保护基对6‑APA的氨基进行保护，可以使生成的氨基保护产物水溶性差，但化学性质稳定，且第一步不需要浓缩，可以直接进入下一步的氧化反应，这两步的总收率达到80％。

Preparation of Tazobactam Intermediate

The present invention provides a method for preparing intermediate of tazobactam. The method comprises the following steps: (1) introducing amino protective group on the amino group of 6 aminopenicillanic acid, then oxidizing it with oxidant to obtain compound 1, in which the amino protective group is preferred to be Boc; (2) esterifying compound 1 with alcohols to obtain compound 2, and the alcohols select diphenyl. Methanol; (3) The intermediate of tazobactam was obtained by removing the Boc NH group from compound 2. By using protective groups such as Boc to protect the amino group of 6 APA, the water solubility of the resulting amino protective products is poor, but the chemical properties are stable, and the first step does not need to be concentrated, so it can directly enter the next step of oxidation reaction, the total yield of the two steps reaches 80%.

【技术实现步骤摘要】
他唑巴坦中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体地涉及一种用作β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的中间体的制备方法。
技术介绍
他唑巴坦，化学名为2α-甲基-2β-(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基青霉烷砜-3α-羧酸，其结构式如下所示：他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，是目前临床应用效果最好的β-内酰胺酶抑制剂之一，具有稳定性高，活性低，毒性低，抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦/哌拉西林(1∶8)首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。Taniguchi，M.等(EP0031146,1989)等以青霉烷-3a羧酸二苯甲酯-1β-氧化物为原料经开环、氯甲基化、叠氮化、高锰酸钾氧化、1,3-偶极环加成、脱保护等步骤合成他唑巴坦。该路线步骤较短，但原料价格较高，对设备要求也高，而且需要使用汞氧化物，环境污染较为严重。Sigeru，Torii等(US4898939[P]，1990)以6-氨基青霉烷酸为原料，以酯化、氧化反应制得关键中间体6,6-二氢青霉烷亚砜二苯甲酯，再与2-羟基苯并噻唑缩合后，经氯代、成环、氧化、水解等反应得到他本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)在式SM所示的6‑氨基青霉烷酸的氨基上引入氨基保护基R1，然后采用氧化剂进行氧化，得到化合物1；(2)化合物1与醇化合物进行酯化反应，得到化合物2；(3)将化合物2脱去R1‑NH‑基团，得到式3所示化合物；所述制备方法的合成路线如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)在式SM所示的6-氨基青霉烷酸的氨基上引入氨基保护基R1，然后采用氧化剂进行氧化，得到化合物1；(2)化合物1与醇化合物进行酯化反应，得到化合物2；(3)将化合物2脱去R1-NH-基团，得到式3所示化合物；所述制备方法的合成路线如下所示：其中，在步骤(1)中，所述氨基保护基R1选自甲酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、9-芴甲氧羰基或(10)所示的基团；在式(10)中，R11选自烷基、芳烷基、烯基；优选地，在步骤(1)中，所述氨基保护基选自苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基；更优选地，在步骤(1)中，所述氨基保护基为叔丁氧羰基；优选地，在化合物2中，R2为二苯甲基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述氧化剂为双氧水。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)将6-氨基青霉烷酸加入溶剂中，然后加入碱性试剂、二叔丁基二碳酸酯(Boc酸酐)和催化剂钨酸钠，反应结束后，直接加入双氧水进行氧化反应，得到化合物1；(2)在酯化反...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文森，张文琦，
申请(专利权)人：和鼎南京医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32