一种他唑巴坦的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种他唑巴坦的制备方法。该方法中2β‑氯甲基青霉烷酸二苯甲酯采用高锰酸钾与冰乙酸和浓硫酸组成的溶液双氧化，然后以冠醚作为相转移催化剂、碘化钾为催化剂上三氮唑，然后经过托保护得到他唑巴坦。相比现有的方法，本发明专利技术虽然将硫原子氧化成砜，降低了氯原子活性，但是相转移催化剂冠醚和催化剂碘化钾的使用，很好的弥补了该钝化作用。本发明专利技术提高了2β‑氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的稳定性，缩短了反应时间，提高了反应的收率，降低了操作的危险性，更易于工业化生产。

A preparation method of tazobactam

The invention discloses a preparation method of tazobactam. In this method, 2 beta chloromethyl penicillinate diphenyl methyl ester was oxidized by a solution consisting of potassium permanganate, glacial acetic acid and concentrated sulfuric acid, and then triazole was obtained by using crown ether as phase transfer catalyst and potassium iodide as catalyst. Compared with the existing methods, although the sulfur atom is oxidized to sulfone, the chlorine atom activity is reduced, the passivation effect is well compensated by the use of phase transfer catalyst crown ether and catalyst potassium iodide. The invention improves the stability of 2 beta chloromethyl penicillic acid diphenyl methyl ester, shortens the reaction time, improves the yield of reaction, reduces the risk of operation and is easier to industrialize production.

【技术实现步骤摘要】
一种他唑巴坦的制备方法
本专利技术涉一种他唑巴坦的制备方法，属于医药

技术介绍
他唑巴坦是新型的青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，是由日本大鹏制药公司开发的，具有毒性低、稳定性好、广谱β-内酰胺酶抑制作用等特点。临床上主要使用他唑巴坦/哌拉西林(1:8)的复方制剂，用于治疗多种细菌感染。他唑巴坦，分子式：C10H12N4O5S，分子量300.29；化学名：(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸4,4-二氧化物，结构式如下所示：他唑巴坦的合成方法很多，主要有两条合成路线：一条是上叠氮、氧化、环合和脱保护等操作制备，如CN102643292A公开的他唑巴坦的合成方法；另一条是直接与三氮唑缩合、氧化和脱保护等操作制备，如CN108164550A、CN101434610A公开的他唑巴坦/他唑巴坦钠的合成方法。其制备路线如下式所示：其中上三氮唑工艺方法是近期他唑巴坦合成的热点，该路线避免了高温高压的危险操作，避免了易燃易爆试剂的使用，但是上三氮唑工艺反应时间较长，同时由于2β-氯甲基青霉烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种他唑巴坦的制备方法，其特征是，包括：1)2β‑氯甲基青霉烷酸二苯甲酯在高锰酸钾、冰乙酸和浓硫酸存在的条件下进行双氧化，制备2β‑氯甲基青霉烷酸二苯甲酯‑1,1‑二氧化物；2)然后2β‑氯甲基青霉烷酸二苯甲酯‑1,1‑二氧化物于相转移催化剂冠醚和催化剂碘化钾或者碘化钠存在的条件下，与三氮唑进行反应制备他唑巴坦二苯甲酯；3)他唑巴坦二苯甲酯通过间甲酚脱保护制备得到他唑巴坦粗品，再精制得到纯度99％以上的精品。

【技术特征摘要】
1.一种他唑巴坦的制备方法，其特征是，包括：1)2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯在高锰酸钾、冰乙酸和浓硫酸存在的条件下进行双氧化，制备2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物；2)然后2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物于相转移催化剂冠醚和催化剂碘化钾或者碘化钠存在的条件下，与三氮唑进行反应制备他唑巴坦二苯甲酯；3)他唑巴坦二苯甲酯通过间甲酚脱保护制备得到他唑巴坦粗品，再精制得到纯度99％以上的精品。2.如权利要求1所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征是，所述冠醚为18-冠-6。3.如权利要求1或2所述的一种他唑巴坦的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：1)双氧化：将2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯加入溶剂二氯甲烷中，降温至10℃以下，加入高锰酸钾，滴加由浓硫酸、冰乙酸和水配成的混合溶液，滴加过程中控温10℃以下，滴加完毕保温1h～3h，经后处理得到化合物2；2)上三氮唑：将化合物2用丙酮和纯化水的混和溶剂溶解，加入相转移催化剂冠醚(如18-冠-6)、催化剂碘化钾或碘化钠、树脂和三氮唑，加热至回流，保温5h～8h，经后处理得到他唑巴坦二苯甲酯；3)脱保护：将他唑巴坦二苯甲酯溶于间甲酚中，加热至45～55℃，保温反应2h～4h，经后处理，得到他唑巴坦粗品，再精制得到纯度99％以上的精品。4.如权利要求3所述的一种他唑巴坦的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：张重坤，杨庆坤，李卓华，范松，吴兆申，
申请(专利权)人：齐鲁天和惠世制药有限公司，齐鲁天和惠世乐陵制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37