作为ACC抑制剂的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及一类作为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的化合物及其应用，具体地，本发明专利技术提供式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防ACC表达相关疾病，例如纤维化疾病、代谢性疾病、癌症或者组织增生类疾病的用途。本发明专利技术的化合物对ACC具有良好的抑制活性，非常有望成为纤维化疾病、代谢性疾病、癌症或者组织增生类疾病的治疗药物。

Compounds as ACC Inhibitors and Their Applications

The invention belongs to the field of pharmaceutical chemistry, and relates to a class of compounds and their applications as inhibitors of acetyl coenzyme A carboxylase (ACC). Specifically, the compounds shown in formula I or their isomers, pharmaceutically acceptable salts, solvents, crystals or prodrugs, their preparation methods, pharmaceutical compositions containing these compounds and their compositions are used for treatment. Treatment and/or prevention of diseases related to ACC expression, such as fibrosis, metabolic diseases, cancer or tissue proliferative diseases. The compound of the invention has good inhibitory activity against ACC and is hopeful to become a therapeutic drug for fibrosis, metabolic diseases, cancer or tissue proliferative diseases.

【技术实现步骤摘要】
作为ACC抑制剂的化合物及其应用
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一类作为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防ACC表达相关疾病，例如纤维化疾病、代谢性疾病、癌症或者组织增生类疾病的用途。
技术介绍
乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是催化乙酰辅酶A反应生成丙二酰辅酶A的生物素酶，该催化反应是制约脂肪酸合成第一阶段的限速步骤。在哺乳动物中，ACC以两种组织特异性同功酶的形式存在，其中ACC1主要存在于脂质生成组织，如肝脏和脂肪，而ACC2主要存在于氧化组织，如肝脏、心脏和骨胳肌。ACC1和ACC2是由独立基因编码，虽然呈现不同的细胞分布，但二者共有75％的总体氨基酸序列一致性。在肝脏中，脂肪酸(FA)的合成和伸长是通过ACC1催化乙酰辅酶A生成的丙二酰基辅酶A，从而促使三酸甘油酯形成和极低密度脂蛋白(VLDL)产生。在合成脂肪酸能力有限的心脏和骨胳肌中，由ACC2形成的丙二酰基辅酶A发挥调控FA氧化的功能[TongL,HarwoodHJJr.JCell本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，

【技术特征摘要】
2017.07.26 CN 20171061603321.一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，其中：L选自亚烷基、3～8元亚环烷基、6～10元亚芳基、3～8元饱和或部分不饱和的含有1～3个杂原子的亚杂环烷基和7～13元含有1～3个杂原子的双环亚杂芳基，它们任选被一个或多个羟基、卤素、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基团、烷基酰基、烯基、炔基、芳基和杂芳基取代；R1选自氢、卤素、羧基、卤代烷氧基、C(O)R3和S(O)2R4，其中R3选自烷基、烷基氨基、3～8元环烷基、6～14元芳基、5～10元含有1～3个杂原子的杂芳基和4～10元含有1～3个杂原子的杂环烷基，它们任选被一个或多个羟基、烷基、羧基、卤素、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基团、烷基酰基、烯基、炔基、芳基和杂芳基取代，R4为烷基、烷基氨基、3～8元环烷基、6～14元芳基、5～10元含有1～3个杂原子的杂芳基和4～10元含有1～3个杂原子的杂环烷基，它们任选被一个或多个烷基、卤素、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基团、烷基酰基、烯基、炔基、芳基和杂芳基取代；X不存在或为氧原子；R2选自3～8元环烷基、4～10元含有1～3个杂原子的杂环烷基和7～13元饱和或部分不饱和的含有1～3个杂原子的双杂环基，它们任选被一个或多个羟基、烷基、卤代烷基、烷基酰基、环烷基酰基、烷酰基氨基、烷基砜基、氧代基团和5～8元含有1～3个杂原子的杂芳基取代，且当L为时R2不为氧杂环丁基和四氢吡喃基；n选自0、1、2和3，且当n为0时R2不为羟基环己基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，其中L选自亚C1-8烷基、3～8元亚环烷基、6～14元亚芳基、3～8元饱和或部分不饱和的含有1～4个杂原子的亚杂环烷基和8～12元含有1～4个杂原子的双环亚杂芳基，它们任选被一个或多个羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、氧代基团、C1-6烷基酰基、C2-6烯基、C2-6炔基、6～10元芳基和5～12元杂芳基取代；优选地，L选自亚C1-6烷基、3～6元亚环烷基、6～10元亚芳基、3～6元饱和或部分不饱和的含有1～3个杂原子的亚杂环烷基和8～10元含有1～3个杂原子的双环亚杂芳基，它们任选被一个或多个羟基、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、氧代基团、C1-4烷基酰基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、萘基和5～8元杂芳基取代；进一步优选地，L选自亚甲基、亚苯基、氮杂亚环丁基和它们任选被一个或多个羟基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代基团、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、并炔基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，其中R1选自氢、氟、羧基、卤代C1-6烷氧基、C(O)R3和S(O)2R4；优选地，R1选自氢、氟、羧基、氟乙基氧基、氯乙基氧基、溴乙基氧基、氟丙基氧基、氯丙基氧基、溴丙基氧基、氯丁基氧基、溴丁基氧基、氟丁基氧基、C(O)R3和S(O)2R4，其中R3选自C1-6烷基、C1-6烷基氨基、3～6元环烷基、6～10元芳基、5～8元含有1～3个杂原子的杂芳基和4～8元含有1～3个杂原子的杂环烷基，它们任选被一个或多个羟基、C1-6烷基、羧基、卤素、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、氧代基团、C1-6烷基酰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、萘基和5～6元杂芳基取代；优选地，R3选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基和吗啉基，它们任选被一个或多个羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、羧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代基团、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、并炔基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基取代；和R4为C1-6烷基、C1-6烷基氨基、3～6元环烷基、6～10元芳基、5～8元含有1～2个杂原子的杂芳基和4～8元含有1～2个杂原子的杂环烷基，它们任选被一个或多个C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、氧代基团、C1-6烷基酰基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基和5～6元杂芳基取代；优选地，R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基和吗啉基，它们任选被一个或多个C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、氧代基团、C1-4烷基酰基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基取代。4.根据权利要求1-3之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，其中R2选自3～6元环烷基、4～6元含有1～2个杂原子的杂环烷基和8～10元饱和或部分不饱和的含有1～2个杂原子的双杂环基，它们任选被一个或多个羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基酰基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷基砜基、3～6元环烷基酰基、氧代基团和5～6元含有1～3个杂原子的杂芳基取代，且当L为时R2不为氧杂环丁基和四氢吡喃基；优选地，R2选自环己基、氮杂环丁基、哌啶基、它们任选被一个或多个羟基、甲基、三氟甲基、三氟乙基、乙酰基、乙酰氨基、甲磺酰基、乙磺酰基、环己基甲酰基、氧代基团和咪唑基取代。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，其中所述式I具有如下式IV的结构：其中L选自亚烷基、3～8元亚环烷基、6～10元亚芳基、3～8元饱和或部分不饱和的含有1～3个杂原子的亚杂环烷基和7～13元含有1～3个杂原子的双环亚杂芳基，它们任选被一个或多个羟基、卤素、烷基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基团、烷基酰基、烯基、炔基、芳基和杂芳基取代；优选地，L选自亚C1-6烷基、3～6元亚环烷基、亚苯基、3～6元饱和或部分不饱和的含有1～3个杂原子的亚杂环烷基和8～10元含有1～3个杂原子的双环亚杂芳基，它们任选被一个或多个羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、氧代基团、C1-6烷基酰基、C2-6烯基、C2-6炔基、6～10元芳基和5～12元杂芳基取代；进一步优选地，L选自亚甲基、亚苯基、氮杂亚环丁基和它们任选被一个或多个羟基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代基团、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、并炔基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基取代；R1选自氢、卤素、羧基、卤代烷氧基、C(O)R3和S(O)2R4，其中R3选自烷基、3～8元环烷基、6～10元芳基、5～8元含有1～3个杂原子的杂芳基和4～10元含有1～3个杂原子的杂环烷基，它们任选被一个或多个羟基、烷基、羧基、卤素、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基团、烷基酰基、烯基、炔基、芳基和杂芳基取代，R4为烷基、烷基氨基、3～8元环烷基、6～14元芳基、5～10元含有1～3个杂原子的杂芳基和4～10元含有1～3个杂原子的杂环烷基，它们任选被一个或多个烷基、卤素、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，赵立文，王亚洲，全旭，姜春环，陈宏雁，陈孟华，李超，廖业欣，刘奇，王琛，王海，杨圣伟，郑国闯，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32