一种6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供一种6‑氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法及其应用，该制备方法包括以下步骤：在盐酸与醇的混合液中，6‑APA与亚硝钠进行氯代反应得到6‑氯青霉烷酸(AT‑0)；AT‑0经非水溶性溶剂提取后，与双氧水发生氧化反应，得到6‑氯‑3,3‑二甲基‑7‑氧代‑4‑巯基‑1‑氮杂双环[3.2.0]正庚烷‑2‑羧酸(AT‑1)；AT‑1在非水溶性溶剂中，与ATMD反应，得到氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯(AT‑2)。在本发明专利技术还提供一种采用AT‑2湿品制备青霉烷亚砜酸二苯甲酯的方法。因青霉烷酸的溴代物与青霉烷亚砜酸二苯甲酯的溴代物，没有他们的氯代物稳定，所以本发明专利技术的摩尔收率远远高于现有技术。

Preparation and application of 6- chloropenicillin sulfoxide two benzyl ester

The present invention provides a preparation method and application of 6 chloricilane sulfoxide two benzoic acid methyl ester and its application. The preparation method comprises the following steps: in the mixture of hydrochloric acid and alcohol, 6 APA and sodium nitrite are chlorinated with 6 chloricillium alkanoic acid (0); and after the AT 0 is extracted by a non water-soluble solvent, the oxidation reaction with hydrogen peroxide occurs. The results are as follows: 6 chlorochloride, 3,3, two methyl 7, 4 of sulfhydryl sulfhydryl 1 carboxylic acid [3.2.0] n-heptane 2 carboxylic acid carboxylic acid (AT 1), and the reaction with ATMD in the non water-soluble solvent, and the chlorcypenane sulfoxide two benzoic acid (AT 2). The invention also provides a method for preparing penicillin sulfoxide acid two benzyl ester by using AT 2 wet product. The bromine of penicillanic acid and penicillane sulfoxide, two benzyl methyl bromide, did not stabilize their chlorides, so the mole yield of the invention was much higher than that of the existing technology.

【技术实现步骤摘要】
一种6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法及其应用
本专利技术属于抗生素β-内酰胺酶抑制剂药物的中间体制备
，具体涉及一种6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法及其应用。
技术介绍
自抗生素类药物专利技术后，在临床上挽救了大量的生命，给人类的健康创造了巨大的福祉。与此同时，随着抗生素的大规模应用，那些病原菌对抗生素的免疫力(耐药性)越来越强大和越多，从而造成大量抗生素品种在临床上的淘汰或剂量大幅增加。后来科学家发现，造成病原菌耐药性的关键因素是：病原菌进化出一种能降解抗生素的酶(如：β-内酰胺酶)，它能在抗生素杀死病原菌之前分解掉抗生素，从而使抗生素失去了或部分损失了抗菌作用。他唑巴坦是一种不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂，其钠盐与某些青霉素类、头孢菌素类等抗生素药物联合用药，可大幅度提高药效。主要是他唑巴坦钠有效抑制了病原菌中的β-内酰胺酶的活性，使其不再对抗生素进行降解。青霉烷亚砜酸二苯甲酯是他唑巴坦结构的主要母核。在传统的合成工艺中，得到这个母核通常要合成为溴代物，再经过还原制备成青霉烷亚砜酸二苯甲酯，工艺中用到了溴素和过氧乙酸等原料，存在着很大的安全生产隐患，且硫酸、焦亚硫酸钠和碳酸氢钠等无机盐的运用，给该工艺三废处理增加了极大成本。文献AntimicrobialAgentsandChemotherapy，56(5)，2713-2718；2012公开了以“6-氨基青霉烷酸”为起始原料，经单溴化、氧化、酯化和还原等步骤制备“青霉烷亚砜酸二苯甲酯”的技术，总摩尔收率为50％，合成路线如下：该工艺使用了大量的溴化钾、硫酸、亚硝酸钠等无机盐，且还使用了过氧乙酸等危险试剂，在环保和安全方面的问题增加了该工艺的工业化生产成本。文献《中国抗生素杂质》(4,309-310；2001)报道了以6-氨基青霉烷酸为起始原料，经双溴化、氧化、酯化和还原等步骤合成青霉烷亚砜酸二苯甲酯，总摩尔收率为45.6％，合成路线如下：该工艺因其采用溴素和过氧乙酸等原料、环保和安全问题突出，且存在中间体性质不稳定，储存使用困难，收率偏低，工业化不成熟等问题。专利CN201010275593、CN201110368936、CN201210131170、CN201310016054、CN201410099381等报道了以6-氨基青霉烷酸为起始原料，经溴化、氧化、酯化和还原等步骤合成青霉烷亚砜酸二苯甲酯，总摩尔收率为72％，合成路线如下：因其采用溴素和过氧乙酸等原料、环保和安全问题突出，且存在中间体性质不稳定，储存使用困难，收率偏低，工业化不成熟等问题。
技术实现思路
针对现有生产技术中存在三废量大、总收率低、安全性低等缺陷，本专利技术提供了一种生产三废产生量低、总摩尔收率更高、安全性更高的抗生素中间体的制备技术。本专利技术提供了一种6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)6-氨基青霉烷酸(以下简称6-APA)、盐酸和亚硝酸钠在水溶性有机溶剂和水的混合溶剂中进行氯代反应，反应完全后经过后处理得到6-氯青霉烷酸(以下简称AT-0)；(2)在催化剂的作用下，步骤(1)得到的6-氯青霉烷酸与双氧水发生氧化反应，反应完全后经过后处理得到6-氯-3,3-二甲基-7-氧代-4-巯基-1-氮杂双环[3.2.0]正庚烷-2-羧酸(以下简称AT-1)；(3)6-氯-3,3-二甲基-7-氧代-4-巯基-1-氮杂双环[3.2.0]正庚烷-2-羧酸和二苯基重氮甲烷(ATMD)进行酯化反应，反应结束后经过后处理得到所述的6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯(以下简称AT-2)。该制备方法的反应方程式如下(方程式的前三步)：本专利技术步骤(1)～(3)中，6-氨基青霉烷酸、亚硝酸钠、双氧水、催化剂与二苯基重氮甲烷的摩尔比为：1.0：(1.0～2.5)：(1.1～4.0)：(0.005～0.050)：(1.00～1.50)。作为优选，步骤(1)中，所述的水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种组合；更优选为甲醇或乙醇。作为优选，步骤(1)中，所述的盐酸的质量百分比浓度为10％～36％中的任一浓度；更优选为25～30％，进一步优选为30％。作为优选，步骤(1)中，反应温度为-20～30℃，更优选为0～5℃。作为优选，步骤(1)中，所述的后处理过程如下：采用有机溶剂对反应液进行萃取，得到的反应液直接进入步骤(2)进行反应；所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、醋酸异丙酯和甲基叔丁基醚中的一种或多种组合；进一步优选为二氯甲烷。此时，步骤(1)用于萃取的有机溶剂即为步骤(2)的反应溶剂，不需要经过额外的浓缩和其他处理过程，简化了操作过程，进一步减少了三废的产生。作为优选，步骤(2)中，双氧水的质量百分比浓度为20％～50％中的任一浓度，更优选为30～40％。作为优选，6-APA与亚硝酸钠的摩尔比为：6-APA/亚硝酸钠＝1.0/(1.1～2.0)，进一步优选为：6-APA/亚硝酸钠＝1.0/(1.5～2.0)。作为优选，步骤(2)中，所述的催化剂选自钨酸钠、钨酸钾、钼酸钠、钼酸钾、铬酸钠、铬酸钾、高碘酸钠、高碘酸钾中的一种或多种组合；更优选为钨酸钠、钨酸钾、钼酸钠、钼酸钾中的一种或多种组合，进一步优选为钼酸钠。作为优选，步骤(2)中，双氧水采用滴加的方式加入反应体系，滴加温度为-20～30℃，滴加完成后保温进行反应；作为进一步的优选，双氧水滴加温控制在0～10℃。作为优选，6-APA与双氧水的摩尔比为：6-APA/双氧水/催化剂E＝1.0/(1.2～2.0)/(0.005～0.020)，进一步优选为：6-APA/双氧水＝1.0/(1.4～1.6)/(0.005～0.010)。所述的后处理过程如下：对反应液直接进行过滤、抽干得到6-氯-3,3-二甲基-7-氧代-4-巯基-1-氮杂双环[3.2.0]正庚烷-2-羧酸进入步骤(3)进行反应。步骤(2)的反应完成后，产物通过过滤的方式进行分离，不需要经过其他额外的分离步骤，操作简单。步骤(3)中，所述的酯化反应在以下有机溶剂中进行：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、醋酸异丙酯和甲基叔丁基醚中的一种或多种组合。该溶剂可以与步骤(2)的反应溶剂相同，也可以不同，从便于处理的角度考虑，一般可以选择步骤(2)相同的反应溶剂。步骤(3)中，反应过程中温度控制在-15～25℃，更优选为-5～5℃。步骤(3)中，作为优选，6-APA与ATMD的摩尔比为：6-APA/ATMD＝1.0/(1.0～1.5)，进一步优选为：6-APA/双氧水＝1.0/(1.0～1.2)。作为优选，步骤(3)中，所述的后处理过程如下：对反应液进行水洗，分层，得到的有机相进行浓缩，然后加入结晶溶剂进行降温结晶，过滤、得到所述6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的湿品，此时，得到的湿品含有一定量的结晶溶剂，可以直接进行后续反应，不需要经过额外的干燥过程。步骤(3)中，所述的结晶溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、正庚烷、正己烷和环己烷中的一种或多种组合；作为优选，所述的结晶溶剂为甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、正己烷和环己烷中的一种或多种组合，更优选为甲苯；结晶温度为-20～40℃。本专利技术还提供了一种青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，包本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种6‑氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)6‑氨基青霉烷酸、盐酸和亚硝酸钠在水溶性有机溶剂和水的混合溶剂中进行氯代反应，反应完全后经过后处理得到6‑氯青霉烷酸；(2)在催化剂的作用下，步骤(1)得到的6‑氯青霉烷酸与双氧水发生氧化反应，反应完全后经过后处理得到6‑氯‑3,3‑二甲基‑7‑氧代‑4‑巯基‑1‑氮杂双环[3.2.0]正庚烷‑2‑羧酸；(3)6‑氯‑3,3‑二甲基‑7‑氧代‑4‑巯基‑1‑氮杂双环[3.2.0]正庚烷‑2‑羧酸和二苯基重氮甲烷进行酯化反应，反应结束后经过后处理得到所述的6‑氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯。

【技术特征摘要】
1.一种6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)6-氨基青霉烷酸、盐酸和亚硝酸钠在水溶性有机溶剂和水的混合溶剂中进行氯代反应，反应完全后经过后处理得到6-氯青霉烷酸；(2)在催化剂的作用下，步骤(1)得到的6-氯青霉烷酸与双氧水发生氧化反应，反应完全后经过后处理得到6-氯-3,3-二甲基-7-氧代-4-巯基-1-氮杂双环[3.2.0]正庚烷-2-羧酸；(3)6-氯-3,3-二甲基-7-氧代-4-巯基-1-氮杂双环[3.2.0]正庚烷-2-羧酸和二苯基重氮甲烷进行酯化反应，反应结束后经过后处理得到所述的6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯。2.根据权利要求1所述的6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种组合。3.根据权利要求1所述的6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的盐酸的质量百分比浓度为10％～36％；步骤(1)中，反应温度为-20～30℃。4.根据权利要求1所述的6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，步骤(1)中，所述的后处理过程如下：采用有机溶剂对反应液进行萃取，得到的反应液直接进入步骤(2)进行反应；所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、醋酸异丙酯和甲基叔丁基醚中的一种或多种组合。5.根据权利要求1所述的6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，步骤(2)中，双氧水的质量百分比浓度为20％～...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏海鹏，杨栽根，晏金华，朱国亮，
申请(专利权)人：潍坊奥通药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37