生物点击触发的高效靶向偶联物及其多元组合物、制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了生物点击触发的高效靶向偶联物及其多元组合物、制备方法和应用，通过将抗血管生成治疗剂、化疗药物和光敏剂组装于同一纳米体系中形成多元组合物，且由于靶向偶联物(环炔‑肝素类多糖‑天然活性疏水药物)上修饰有环炔结构的小分子靶头，可实现高效的体内点击靶向。在水中自组装形成纳米粒后，通过物理方法在纳米粒的疏水核中同时包载化疗药物和热疗光敏剂；从而实现联合给药的同时，大大降低了对正常组织的毒副作用，具有智能、高效、低毒、靶向性、逆转肿瘤MDR及协同抗肿瘤等特点，是一种崭新的联合化疗模式。

Bioclick-triggered highly effective targeted conjugates and their multicomponent compositions, preparation methods and Applications

The invention discloses an efficient target coupling triggered by biological click and its multicomponent composition, preparation method and application. By assembling anti-angiogenesis therapeutics, chemotherapeutic drugs and photosensitizers in the same nanometer system, a multicomponent composition is formed, and because the target coupling (cyclohexane heparin polysaccharides, natural active hydrophobic drugs) is modified with a small molecular target with cyclohexane structure, can be obtained. Achieve efficient in vivo click targeting. After self-assembled into nanoparticles in water, the hydrophobic nuclei of nanoparticles are physically loaded with chemotherapeutic drugs and thermotherapy photosensitizers at the same time, so that the combined drug delivery can be realized, while the toxicity and side effects on normal tissues are greatly reduced. It has the characteristics of intelligence, high efficiency, low toxicity, targeting, reversing tumor MDR and synergistic anti-cancer, and is a brand-new mode of combined chemotherapy.

【技术实现步骤摘要】
生物点击触发的高效靶向偶联物及其多元组合物、制备方法和应用
本专利技术属于药物制剂
，涉及一种高分子材料的靶向药物组合物，具体为生物点击触发的高效靶向偶联物及其多元组合物、制备方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤已经成为导致人类死亡的棘手疾病之一，其发病率和死亡率正在逐年攀升，故癌症的治疗成为全球范围内普遍面临和亟待解决的难题。目前，肿瘤治疗的手段有手术切除、化学治疗和放射治疗。然而，手术治疗存在局限性和创伤性；放疗的副作用更会给患者带来极大的痛苦；化学治疗是目前癌症治疗最常用的治疗手段，但是其选择性差、易产生多药耐药导致化疗药物在杀死癌细胞的同时，也将正常细胞和免疫细胞一同杀灭。因此会伴有严重的毒副作用，想单靠化疗治愈肿瘤又兼顾患者的生存质量是难以实现的。如何让更多的治疗手段联合应用到肿瘤治疗中，扬长避短，实现肿瘤治疗疗效最大化具有重要的意义。热疗是利用物理方法使组织加热以治疗恶性肿瘤的一种治疗手段，即肿瘤在激光照射下产生热量使肿瘤组织局部温度升高，当温度达到40-45℃，使肿瘤组织发生即时性的代谢反应，从而引起肿瘤细胞分子结构发生改变和溶酶体活性增强，达到杀灭肿瘤细胞、治疗肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.生物点击触发的高效靶向偶联物，其特征在于，所述偶联物包括肝素类多糖、天然活性疏水药物、小分子环炔，三者质量比为13:1‑5:1‑5；其中，肝素类多糖为肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素或未分级肝素，天然活性疏水药物为槲皮素、姜黄素、白杨素、川陈皮素、大黄素、异甘草素、芹菜素、原花青素、白藜芦醇或水飞蓟素；小分子环炔为5,6‑二氢二苯并[b,f]氮杂环辛炔及其衍生物或者双环[6.1.0]壬炔及其衍生物。

【技术特征摘要】
1.生物点击触发的高效靶向偶联物，其特征在于，所述偶联物包括肝素类多糖、天然活性疏水药物、小分子环炔，三者质量比为13:1-5:1-5；其中，肝素类多糖为肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素或未分级肝素，天然活性疏水药物为槲皮素、姜黄素、白杨素、川陈皮素、大黄素、异甘草素、芹菜素、原花青素、白藜芦醇或水飞蓟素；小分子环炔为5,6-二氢二苯并[b,f]氮杂环辛炔及其衍生物或者双环[6.1.0]壬炔及其衍生物。2.权利要求1所述生物点击触发的高效靶向偶联物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)称取肝素类多糖溶于有机溶剂A中，经活化制得肝素类多糖溶液；(2)称取天然活性疏水药物溶于有机溶剂A中，然后加至步骤(1)中活化后的肝素类多糖溶液中反应；(3)向步骤(2)反应结束后的体系内加入过冷的有机溶剂B沉淀产物，所得沉淀复溶、离心、取上清，去除上清液中的有机溶剂和小分子羧基活化剂，干燥后即得肝素类多糖-天然活性疏水药物偶联物；(4)称取步骤(3)制得的肝素类多糖-天然活性疏水药物偶联物溶于有机溶剂A中，并进行活化；(5)称取小分子环炔溶于有机溶剂A中，然后加至步骤(4)获得的偶联物溶液中反应；(6)向步骤(5)反应结束后的体系内加入过冷的有机溶剂B沉淀产物，所得沉淀复溶、离心、取上清，去除上清液中的有机溶剂和小分子羧基活化剂，干燥后即得生物点击触发的高效靶向偶联物。3.根据权利要求2所述的生物点击触发的高效靶向偶联物的制备方法，其特征在于，肝素类多糖-天然活性疏水药物偶联物制备体系中肝素类多糖、羧基活化剂及天然活性疏水药物的摩尔比为1:2-20:1-3；生物点击触发的高效靶向偶联物制备体系中肝素类多糖-天然活性疏水药物偶联物、羧基活化剂及小分子环炔的摩尔比为1:2-10:1-5。4.根据权利要求2所述的生物点击触发的高效靶向偶联物的制备方法，其特征在于，有机溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚静，田烽椿，乔佳男，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32