吉西他滨-羧甲基多糖共轭物、制备方法及其用途技术

本发明专利技术提出了一种吉西他滨‑羧甲基多糖共轭物、制备方法及制备抗肿瘤药物中的应用，本发明专利技术以羧甲基多糖作为药物载体，将不同的氨基酸连接体通过酯键或酰胺键连接至吉西他滨上，再将带有氨基酸连接体的吉西他滨偶联至羧甲基多糖的羧基上，得到吉西他滨‑羧甲基多糖共轭物，其可以显著增强吉西他滨的抗肿瘤活性，且在生理pH下稳定，在肿瘤部位的酸性微环境下水解缓慢释放吉西他滨，增强吉西他滨在肿瘤部位的富集，从而发挥被动靶向抗肿瘤作用，具有较高的安全性。本发明专利技术制备方法简单，产率高,因此在抗肿瘤方面具有广阔的开发前景。

Gemcitabine-carboxymethyl polysaccharide conjugate, preparation method and Application

The invention provides a conjugate of gemcitabine and carboxymethyl polysaccharide, a preparation method and an application in preparing antineoplastic drugs. The method takes carboxymethyl polysaccharide as a drug carrier, connects different amino acid ligands to gemcitabine through ester or amide bonds, and then couples gemcitabine with amino acid ligands to the carboxyl group of carboxymethyl polysaccharide to obtain gemcitabine. Carboxymethyl polysaccharide conjugates can significantly enhance the anti-tumor activity of gemcitabine, which is stable at physiological pH, slow release of gemcitabine by hydrolysis in acidic microenvironment of the tumor site, enhance the enrichment of gemcitabine in the tumor site, thus play a passive targeting anti-tumor role, with high safety. The preparation method of the present invention is simple and has high yield, so it has broad development prospect in anti-cancer field.

【技术实现步骤摘要】
吉西他滨-羧甲基多糖共轭物、制备方法及其用途
本专利技术属于医药
，具体是指吉西他滨-羧甲基多糖共轭物、制备方法及其用途。
技术介绍
恶性肿瘤严重威胁人类的健康和生命安全，临床上虽有多种抗肿瘤药物可供使用，但由于肿瘤病因的复杂性、肿瘤的耐药性及抗肿瘤药物的毒副作用等因素，现有药物仍然不能满足治疗的需要。因此，寻找药效高、靶向性强、毒副作用小的新型抗肿瘤药物具有重要意义。β-葡聚糖具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化、抗辐射、降血糖等多种生物活性，且在生物体内可降解，对人和动物无毒副作用。羧甲基葡聚糖(carboxymethylatedglucan，CMG)是β-葡聚糖的羧甲基化衍生物，通过水溶性的改变，其免疫和抗肿瘤活性都较葡聚糖有较大的提升。研究表明，羧甲基葡聚糖具有激活免疫系统，增加白细胞计数和直接杀伤肿瘤细胞的作用。吉西他滨(吉西他滨citabine,dFdC,吉西他滨zar)是1996年美国FDA批准的抗代谢类抗肿瘤药物，其化学名为2'-脱氧-2',2'-盐酸二氟胞苷，临床上主要用于非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤的治疗。吉西他滨虽然抗肿瘤范围广，但其水溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吉西他滨‑羧甲基多糖共轭物，其特征在于，其由吉西他滨、氨基酸连接体、羧甲基多糖组成，氨基酸连接体通过酯键或者酰胺键同吉西他滨进行连接，通过酰胺键同羧甲基多糖连接。

【技术特征摘要】
1.一种吉西他滨-羧甲基多糖共轭物，其特征在于，其由吉西他滨、氨基酸连接体、羧甲基多糖组成，氨基酸连接体通过酯键或者酰胺键同吉西他滨进行连接，通过酰胺键同羧甲基多糖连接。2.根据权利要求1所述的吉西他滨-羧甲基多糖共轭物，其特征在于，氨基酸连接体同吉西他滨的C-4位氨基，C-3’和C-5’羟基相连，氨基酸连接体的氨基与羧甲基葡聚糖上的羧基通过酰胺键相连。3.根据权利要求1或2所述的吉西他滨-羧甲基多糖共轭物，其特征在于，所述羧甲基多糖选自羧甲基右旋糖酐、羧甲基葡聚糖、羧甲基脱乙酰壳多糖、羧甲基壳多糖、羧甲基黄芪多糖、羧甲基淀粉、羧甲基茯苓多糖和羧甲基纤维素中的其中一种。4.根据权利要求1或2所述的吉西他滨-羧甲基多糖共轭物，其特征在于，所述氨基酸连接体为甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、γ-氨基丁酸和组氨酸中的一种或多种。5.根据权利要求1或2所述的吉西他滨-羧甲基多糖共轭物，其特征在于，所述羧甲基多糖的分子量为150～300KDA，取代度为0.3～0.7。6.根据权利要求1或2所述的吉西他滨-羧甲基多糖共轭物，其特征在于，所述羧甲基葡聚糖为酵母细胞的细胞壁，其分子量为240～260KDA，取代度为0.5～0.7。7.根据权利要求1或2所述的吉西他滨-羧甲基多糖共轭物，其特征在于，选自下述的任意一种：8.一种吉西他滨-羧甲基多糖共轭物的制备方法，其特征在于，包括有如下步骤：(1)吉西他滨中不参与反应的羟基和氨基的保护：通过依次加入不同碱性的无机碱对氨基和羟基进行逐步的选择性保护，反应时间为24h～48h，反应温度为20～40℃，在反应完成后得到保护反应液，保护反应液经水洗、盐水洗、有机溶剂萃取、无水Na2SO4干燥后，再经硅胶柱色谱纯化，即可得带有保护基的吉西他滨；(2)氨基酸同吉西他滨缩合：氨基酸与带有保护基的吉西他滨在加入催化剂条件下进行缩合，反应时间为0.5～3h，反...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈远才，赵余庆，王旭德，马璐，陈雪松，
申请(专利权)人：珠海天香苑生物科技发展股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44