固态分散体制造技术

本发明专利技术的发明专利技术名称是固态分散体。本发明专利技术公开了非晶态5‑乙基‑2‑{4‑[4‑(4‑四唑‑1‑基‑苯氧甲基)‑噻唑‑2‑基]‑哌啶‑1‑基}‑嘧啶，其组合物，其制备方法和用途。

Solid dispersion

The inventive name of the present invention is solid dispersion. The present invention discloses amorphous 5 ethyl {2 {4 [4 (4 tetrazole 1 methyl phenoxy),thiazole 2 base],piperidine 1 pyrimidine, its composition, its preparation method and use.

【技术实现步骤摘要】
固态分散体本申请为国际申请号为PCT/US2011/040972、国际申请日为2011年6月17日、专利技术名称为“5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的组合物”的PCT申请于2012年12月10日进入中国国家阶段后申请号为201180028394.6的中国国家阶段专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及药物化学领域，更具体地涉及药物制剂，以及涉及用来制备这类制剂的中间体和用于制造这类制剂的方法。
技术介绍
US7,638,541中公开了用于治疗糖尿病和其他代谢紊乱的嘧啶化合物，所述专利以引用方式整体并入本文。一种这样的化合物是5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。用于制备这种化合物的方法在2010年6月4日提交的美国序列No.61/351,803中描述，所述申请以引用方式整体并入。这种化合物是GPR119(一种在胰腺胰岛和胃肠道中表达的GPCR)的激动剂。GPR激动剂已经显示刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌和肠降血糖素激素释放，导致保护β细胞健康。此前，所述的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶制剂具有小于最佳生物利用率的特性。转而，增加5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的生物利用率。专利技术概述本专利技术提供了包含药学惰性载体和治疗有效量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的药物制剂。本文中公开的药物制剂显示出改进的溶解度和药物代谢动力学谱。附图简述图1提供了在模拟的胃液中测试的化合物A熔体挤出的组合物的非沉降(non-sink)溶解曲线。图2提供了在模拟的进食状态肠液中测试的化合物A熔体挤出的组合物的非沉降溶解曲线。图3提供了在模拟的禁食状态肠液中测试的化合物A熔体挤出的组合物的非沉降溶解曲线。图4提供25％化合物A:CAP喷雾干燥分散体(SDD)的制造过程的流程图。图5显示基于顶空气相色谱(GC)分析，在40℃/30％相对湿度(RH)作为盘式干燥时间函数的25％化合物A:CAPSDD的残余丙酮含量。图6提供25％化合物A:CAPSDD和晶态化合物A的体外溶解结果。图7提供未包衣的化合物ASDD25mg片剂的制造过程的流程图。图8提供未包衣的化合物ASDD100mg片剂的制造过程的流程图。图9提供未包衣的化合物ASDD(喷雾干燥分散体)25mg和100mg片剂的薄膜包衣的工艺流程图。图10提供在连IFG同一起施用重复(5)每天剂量的化合物A至受试者后的浓度-时间曲线。图11提供了化合物A的微晶和SDD(喷雾干燥分散体)制剂作为单个剂量的AUC的比较。图12提供了化合物A的微晶和SDD(喷雾干燥分散体)制剂作为单个剂量的Cmax的比较。图13提供在施用重复(4)每天剂量的化合物A至前驱糖尿病受试者后，MMTT期间葡萄糖波动减低百分比的图示。图14提供在基线处葡萄糖不耐受程度渐增的受试者的汇聚子集中施用重复(4)每天剂量的化合物A后，MMTT期间葡萄糖波动减低百分比的图示。专利技术详述本专利技术涉及包含药学惰性载体和治疗有效量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的药物制剂。其中至少一部分的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。然而，在更详细地描述本专利技术之前，将首先定义以下术语。应当理解，本专利技术不限于所述的具体实施方案，因为这类实施方案当然变动。还应当理解本文所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案，并且不意图是限制性的，因为本专利技术的范围将仅由所附的权利要求书限制。必须指出，如本文中和所附权利要求中所用，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指称，除非除非上下文另外清楚地说明。因而，例如，提及“一种药学惰性载体”包括多种这类载体。定义除非另外限定，否则本文中所用的全部技术与科学术语具有如本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，以下术语具有以下含义。如本文中所用，术语“包含着”和“包含”意在意指组合物和方法包括所提及的要素，但是不排除其他要素。当用来定义组合物和方法时，“基本上由……组成”应当排除对于所述目的的组合具有任何实质意义的其他要素。因此，基本上由如本文定义的要素组成的组合物将不排除没有实质影响要求保护的专利技术的基本和新颖特征的其他材料或步骤。“由……组成”应当意指排除其他成分和实质方法步骤的超过痕量的要素。由这些过渡术语的每一个所限定的实施方案处于本专利技术的范围内。在数字名称(例如，温度、时间、量和浓度(包括范围))之前使用时，术语“约”表示可以变动(+)或(-)10％、5％或1％的近似值。如本文所用，术语“化合物A”指5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶如本文所用，术语“晶态”指固体5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶，其中所述固体在3个维度显示在每个维度方面至少约100个重复单位的长程有序。如本文所用，术语“非晶态”指固体5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶，其中所述固体在原子的位置中不显示任何长程有序。因此，术语非晶态的意在不仅包括基本上无序的固体，还包括可以具有一些低程度有序，但是这种有序低于3个维度和/或仅处于短距离范围内的固体。非晶态的化合物可以通过本领域已知的技术如粉末X射线衍射(PXRD)结晶学、固态NMR或热技术如差示扫描量热法(DSC)表征。如本文所用，术语“固态分散体”指其中至少一部分的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶为非晶态并且分散于水溶性生物相容聚合物中的分散体。可以通过本领域已知的方法制备本专利技术的固态分散体，包括但不限于通过机械法、热法和溶剂法形成的固态分散体。示例性机械法包括研磨和挤出；熔体法包括如高温融合法、溶剂调节的融合法和熔化-冻凝法；和溶剂法包括如无溶剂沉淀法、喷镀法和喷雾干燥法。参见例如，以下美国专利，所述专利的相关公开内容以引用方式并入本文：No.5,456,923和5,939,099，其描述通过挤出法形成分散体；No.5,340,591和4,673,564，其描述通过研磨法形成分散体；和No.5,707,646和4,894,235，其描述通过熔化冻凝法形成分散体。在一个实施方案中，通过喷雾干燥形成固态分散体，如欧洲专利申请公开No.0901786A2中公开那样。在这种方法中，将5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶随或不随水溶性生物相容聚合物一起溶解于合适的溶剂，如丙酮、乙腈、甲醇、乙醇和甲基乙基酮中并且随后通过喷雾干燥将溶剂从溶液中快速移出以形成固态分散体。本专利技术的固态分散体的实例喷雾干燥的固态分散体，其包含约25重量百分数的与水溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种固态分散体，其包含5‑乙基‑2‑{4‑[4‑(4‑四唑‑1‑基‑苯氧甲基)‑噻唑‑2‑基]‑哌啶‑1‑基}‑嘧啶和水溶性生物相容聚合物，其中以重量计约25％至约100％的5‑乙基‑2‑{4‑[4‑(4‑四唑‑1‑基‑苯氧甲基)‑噻唑‑2‑基]‑哌啶‑1‑基}‑嘧啶是非晶态的，并且其中所述水溶性生物相容聚合物是乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。

【技术特征摘要】
2010.06.23 US 61/357,9811.一种固态分散体，其包含5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和水溶性生物相容聚合物，其中以重量计约25％至约100％的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的，并且其中所述水溶性生物相容聚合物是乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。2.根据权利要求1所述的固态分散体，其中以重量计约50％至约100％、约75％至约100％、或约95％的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的。3.根据权利要求1所述的固态分散体，其中所述固态分散体的最小直径是约1微米至约100微米。4.根据权利要求1所述的固态分散体，其包含以重量计约5％至约75％、约10％至约50％、约20％至约30％、或约25％的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。5.根据权利要求1所述的固态分散体，其是喷雾干燥的分散体或热熔挤出物。6.一种药物制剂，其包含药学惰性载体和治疗有效量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶游离碱，其中以重量计约25％至约100％的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的，并且其中所述5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶包含于进一步包含水溶性生物相容聚合物的固态分散体内部，其中所述水溶性生物相容聚合物是乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。7.根据权利要求6所述的药物制剂，其中所述组合物包含以重量计约5％至约75％、约10％至约50％、...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·A·麦克沃尔特，R·L·马丁，D·B·卡普夫，B·K·罗伯茨，D·A·洛伦兹，R·J·凯特奈尔，
申请(专利权)人：希玛贝治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US