一类夫西地酸衍生物的肿瘤耐药逆转活性应用制造技术

本发明专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类结构新颖的夫西地酸衍生物，结构如通式I，本发明专利技术还公开了这些衍生物的制备方法及其在肿瘤耐药逆转中的新应用。

Application of a class of fusidic acid derivatives in reversal of drug resistance

The invention relates to the field of organic synthesis and pharmacochemistry, in particular to a class of novel fusidic acid derivatives, such as general formula I. The invention also discloses the preparation methods of these derivatives and their new applications in reversing drug resistance of tumors.

【技术实现步骤摘要】
一类夫西地酸衍生物的肿瘤耐药逆转活性应用
本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类结构新颖的夫西地酸衍生物，含有它们的药物组合物及其制备方法和其在肿瘤耐药逆转中的新应用。技术背景肿瘤严重威胁人类健康，目前化学治疗是治疗肿瘤的主要方法之一。据统计，超过50％的恶性肿瘤对传统化学药物有抗药性，全世界每年有超过600万人死于恶性肿瘤，研究表明肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药性(MDR)是化疗失败的主要原因之一。因此，寻找和开发具有全新结构、低毒性和高效MDR逆转活性的新型化合物是肿瘤治疗学及药物学研究的热点内容。夫西地酸(Fusidicacid，FA)是一种基于类固醇的具有四环体系的窄谱抑菌抗生素，它于1960年首次从真菌Fusidiumcoccineum中分离出来，自1962年开始用于由金黄色葡萄球菌以及其他几种革兰氏阳性菌引起的皮肤感染，骨关节感染和烧伤感染等的治疗。此外，夫西地酸是一种上市的抗菌药物，尽管研究者对夫西地酸进行了广泛研究，但未曾有报道称夫西地酸或其衍生物具有肿瘤耐药逆转活性。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种结构新颖的夫西地酸衍生物在肿瘤耐药逆转领域中的新应用，对开发新型肿瘤耐药逆转剂具有重要意义。本专利中具有肿瘤耐药逆转活性的夫西地酸衍生物属于首创，这一新发现对开发具有新型结构的肿瘤耐药逆转剂具有重要意义。本专利技术是通过以下技术方案来实现：通式I所示夫西地酸衍生物及其医学上可接受的盐：其中：R1代表氧代、OR3；R2代表氧代、羟基；R3代表H、COR4ONO2、COR5COR6；R4代表1-10个碳的直链烷烃；R5代表1-4个碳的直链烷烃、苯基、吡嗪基；R6代表优选，本专利技术的部分化合物为：21-夫西地酸苄酯；3-(6-硝氧基-己酰基)-21-夫西地酸苄酯；11-羰基-3-(5-硝氧基-戊酰基)-21-夫西地酸苄酯；3,11-二羰基-21-夫西地酸苄酯；4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酰(4’-氨基)苯胺；4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酰(3’-氨基)苯胺；2-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-2-氧代-苯甲酰(4’-氨基)苯胺；2-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-2-氧代-苯甲酰(3’-氨基)苯胺；药理试验与作用机制研究证明，本专利技术的夫西地酸衍生物具有肿瘤耐药逆转作用且作用机制明确，可以在开发新型肿瘤耐药逆转剂中得到应用。通式I所示夫西地酸衍生物及其医学上可接受的盐用于制备肿瘤耐药逆转剂的用途。所述夫西地酸衍生物及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的溶剂合物。所述衍生物的制备方法如下。通式I的化合物按如下方法合成制备：当R1为羟基、R2为羟基时，制备步骤包括：以夫西地酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护21-COOH；当R1为羟基、R2为氧代时，制备步骤包括：a.以夫西地酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护21-COOH；b.用新制的氯铬酸吡啶氧化11位羟基；当R1为氧代、R2为羟基时，制备步骤包括：a.以夫西地酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护21-COOH；b.用新制的氯铬酸吡啶氧化3位羟基；当R1为氧代、R2为氧代时，制备步骤包括：a.以夫西地酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护21-COOH；b.用新制的氯铬酸吡啶氧化3、11位羟基；当R2为羟基、R1不为羟基或氧代时，制备步骤包括：a.以夫西地酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护21-COOH；b.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应，或与直链溴代酸侧链反应；c.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺、芳香性硝酸酯类侧链反应，或与硝酸银硝化得直链型硝酸酯类衍生物；当R2为氧代、R1不为羟基或氧代时，制备步骤包括：a.以夫西地酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护21-COOH；b.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应，或与直链溴代酸侧链反应；c.用新制的氯铬酸吡啶氧化11位羟基；d.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺、芳香性硝酸酯类侧链反应，或与硝酸银硝化得直链型硝酸酯类衍生物。夫西地酸是一种上市的抗菌药物，其本身无肿瘤耐药逆转活性，并且未有报道发现其衍生物具有肿瘤耐药逆转活性。而本专利技术提供的一类夫西地酸衍生物具有明显的肿瘤耐药逆转活性。其中，实施例1的肿瘤耐药逆转活性最强。进一步的作用机制研究结果表明实施例1通过增加P-糖蛋白(P-gp)ATP酶的活性来抑制P-gp对紫杉醇的外排作用，使得KBV细胞对紫杉醇敏感，从而导致细胞阻滞在G2/M期并诱导细胞凋亡。本专利技术的夫西地酸衍生物具有肿瘤耐药逆转活性且作用机制明确。附图说明附图1为实施例1对KBV细胞中P-gp活性的影响。附图2为实施例1与紫杉醇联合使用对细胞周期分布和凋亡的影响。附图3为实施例1对P-gpATP酶活性的影响。具体实施方式1.下面通过实施例进一步详细描述本专利技术，但本专利技术不仅仅局限于以下实施例。实施例121-夫西地酸苄酯取500mL茄型瓶，将夫西地酸(10.01g，0.019mol)溶于丙酮(200mL)，搅拌加入碳酸钾(5.36g，0.039mol)、溴化苄(2.78mL，0.023mol)，30℃反应5-7小时。抽滤，浓缩，乙酸乙酯(50mL)稀释，10％盐酸洗至酸性，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(V氯仿:V甲醇＝210:1-190:1)，得白色固体21-夫西地酸苄酯(8.86g，75.4％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.30-7.37(m,5H,Ar-H),5.87(d,J＝8.36Hz,1H,16-H),5.20(d,J＝12.20Hz,1H,CHAr),5.06(t,J＝7.12Hz,1H,24-H),4.92(d,J＝12.20Hz,1H,CHAr),4.33(s,1H,11-H),3.70(d,J＝2.00Hz,1H,3-OH),3.04(d,J＝11.20Hz,1H,13-H),2.37-2.50(m,2H,2×22-H),2.28-2.31(m,1H,12-H),2.08-2.20(m,5H,1-H,5-H,15-Hand2×23-H),1.92(s,3H,OCOCH3),1.76-1.84(m,2H,2-Hand12-H),1.68-1.73(m,2H,2-H,7-H),1.62(s,3H,27-CH3),1.54-1.58(m,3H,1-H,6-Hand9-H),1.50(s,3H,26-CH3),1.43-1.46(m,1H,4-H),1.36(s,3H,30-CH3),1.25-1.29(d,J＝14.20Hz,1H,15-H),1.04-1.14(m,2H,6-Hand7-H),0.96(s,3H,19-CH3),0.90(s,3H,18-CH3),0.89(s,3H,28-CH3).实施例23-(6-硝氧基-己酰基)-21-夫西地酸苄酯取25mL的茄形瓶，将21-夫西地酸苄酯(0.12mmol)，溶于无水二氯甲烷(10mL)，搅拌加入溴己酸(0.18mmol)，DMAP(0.37mmol)，EDCI(0.38mmol)，5滴三乙胺，室温反应7-10小时。10％盐酸洗至酸性，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I所示夫西地酸衍生物及其医学上可接受的盐用于制备肿瘤耐药逆转剂的用途，

【技术特征摘要】
1.通式I所示夫西地酸衍生物及其医学上可接受的盐用于制备肿瘤耐药逆转剂的用途，其中：R1代表氧代、OR3；R2代表氧代、羟基；R3代表H、COR4ONO2、COR5COR6；R4代表1-10个碳的直链烷烃；R5代表1-4个碳的直链烷烃、苯基、吡嗪基；R6代表2.根据权利要求1的通式I所示夫西地酸衍生物及其医学上可接受的盐的用途，其特征在于，所述通式I所示夫西地酸衍生物及其医学上可接受的盐为：21-夫西地酸苄酯；3-(6-硝氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：毕毅，王洪波，傅风华，倪敬轩，曹玉成，郭梦琪，刘书琪，魏颖杰，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：山东,37