一种蓝萼甲素衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类由以下通式(1)表示的蓝萼甲素衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，以及该类蓝萼甲素衍生物及其制备方法和用途。根据本发明专利技术的蓝萼甲素衍生物水溶性良好，且生物利用度更高，体外生物学实验证明本发明专利技术的蓝萼甲素衍生物具有更高的抗肿瘤活性，对自身免疫性疾病具有良好的效果。

A blue calyx A derivative and its preparation method and Application

The invention discloses a class of blue calyx A derivatives expressed by the following general formula (1), their enantiomers, non-enantiomers, racemates and their mixtures, pharmaceutically acceptable salts, crystalline hydrates and solvent compounds, as well as the preparation methods and uses of such blue calyx A derivatives. According to the invention, the blue calyx A derivative has good water solubility and higher bioavailability. In vitro biological experiments prove that the blue calyx A derivative of the invention has higher anti-tumor activity and good effect on autoimmune diseases.

【技术实现步骤摘要】
一种蓝萼甲素衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于化学医药领域，具体而言，涉及一种蓝萼甲素衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
恶性肿瘤是当前危害人类生命和健康的严重疾病之一，据世界卫生组织(WTO)统计，全世界每年约有600万人被其夺去生命，并把1000万人置于死亡边缘，其引起的死亡率占所有疾病死亡率的第二位，仅次于心血管疾病。我国癌症死亡人数从70年代约70万人，到现在发病人数在120万左右，死亡增至约90万人，且仍呈现急剧上升趋势。蓝萼甲素(glaucocalyxinA,GLA)，又名leukameninF，分子式为C20H28O4，分子量：332.43，CAS编号：79498-31-0，其结构式为体内外抗肿瘤实验表明，蓝萼香茶菜甲素对多种人癌瘤细胞株如CE-1、U87、A549、MCF-7、Hela、K562、HepG2、NCI-H460、KB、LEG-3、K562、HL-60等具有显著的抑制增殖作用，特别对非激素依赖性前列腺癌(DU-145)、直肠癌(Lovo)细胞最为敏感，抗瘤谱广；能抑制Lewis肺癌、S180实体型以及HCA实体型等实体瘤的生长，明显增加荷S180腹水型和荷HCA腹水型小鼠的生命延长率，其抗肿瘤的强弱呈剂量依赖关系。但是，蓝萼甲素极性小，水溶性差，不适合直接作为药物给药；体外具有较强的抗肿瘤作用，但体内需要大剂量长时间才能产生药效，药物在体内消除快、半衰期短、生物利用度低，尚不能直接作为药物使用。因此在保留药效基团α,β-不饱和环戊酬的前提下，对其7位和14位羟基进行结构修饰，合成抗肿瘤药效更强的衍生物，是一条解决其作为药物存在的缺陷的有效途径。
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面，提供了一类由以下通式(1)表示的蓝萼甲素衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物：其中，取代基R选自以下基团中的任意一种：C1–6直链或支链烷基、C2–6直链或支链烯基、C2–6直链或支链炔基、C3–6环烷基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、卤素；其中所述取代基Ra和Rb各自独立地选自氢、C1–6直链或支链烷基、C2–6直链或支链烯基、C2–6直链或支链炔基、C3–6环烷基。优选地，取代基R选自以下基团中的任意一种：C1–4直链或支链烷基、C2–4直链或支链烯基、C2–4直链或支链炔基、C3–6环烷基、-NRaRb；其中所述取代基Ra和Rb各自独立地选自氢、C1–4直链或支链烷基、C2–4直链或支链烯基、C2–4直链或支链炔基、C3–6环烷基。优选地，取代基R选自以下基团中的任意一种：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环己基、丙烯基、丁烯基、-NRaRb；其中所述取代基Ra和Rb各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环己基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基。取代基R1和R2各自独立地选自为氢、C1–6直链或支链烷基、C2–6直链或支链烯基、C2–6直链或支链炔基、C3–6环烷基、含有一个或多个取代基或未取代的四元至十元芳基、硝基、羟基，或者R1和R2彼此连接形成含有一个或多个取代基或未取代的四元至十元脂肪族环；优选地，取代基R1和R2各自独立地选自为氢、C1–4直链或支链烷基、C2–4直链或支链烯基、C2–4直链或支链炔基、C3–6环烷基、含有1至4个取代基或未取代的四元至六元芳基、硝基、羟基，或者R1和R2彼此连接形成含有1至4个取代基或未取代的四元至六元脂肪族环；优选地，所述含有一个或多个取代基的四元至十元芳基和含有一个或多个取代基或未取代的四元至十元脂肪族环中的取代基选自：C1–6直链或支链烷基、C2–6直链或支链烯基、C2–6直链或支链炔基、C3–6环烷基、C1–6直链或支链烷氧基、C3–6环烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤素。优选地，所述含有一个或多个取代基的四元至十元芳基和含有一个或多个取代基或未取代的四元至十元脂肪族环中的取代基选自：C1–4直链或支链烷基、C2–4直链或支链烯基、C2–4直链或支链炔基、C3–6环烷基、C1–4直链或支链烷氧基、C3–6环烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤素。优选地，所述含有一个或多个取代基的四元至十元芳基和含有一个或多个取代基或未取代的四元至十元脂肪族环中的取代基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环己基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、硝基、氰基、羟基、卤素。优选地，所述卤素为氟、氯、溴或碘。优选地，取代基R1和R2各自独立地选自为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环己基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、二甲基苯基、二乙基苯基、二丙基苯基、三甲基苯基、三乙基苯基、三丙基苯基、硝基苯基、氰基苯基、一氯苯基、二氯苯基、三氯苯基、四氯苯基、一氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、四氟苯基、硝基、氰基、羟基、氟、氯或溴；或者R1和R2彼此连接形成环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、环丁基、甲基环丁基、乙基环丁基、环戊基、甲基环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基或乙基环己基。优选地，根据本专利技术的所述由通式(1)表示的蓝萼甲素衍生物选自以下化合物中：所述通式(1)表示的蓝萼甲素衍生物的药学上可接受的盐为所述通式(1)表示的蓝萼甲素衍生物与有机酸或无机酸形成的药学上可接受的盐，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等。或者通式(1)表示的蓝萼甲素衍生物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式(1)表示的蓝萼甲素衍生物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者通式(1)表示的蓝萼甲素衍生物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。根据本专利技术的另一个方面，提供了一种蓝萼甲素衍生物的制备方法，所述制备方法的反应式如下并包括以下步骤：1)用氮气置换反应器中气氛三次，将蓝萼甲素和催化剂加入反应器中，然后加入适量溶剂，搅拌使蓝萼甲素溶解；将反应物RH溶解于适量溶剂中，然后加入反应器中，室温下密闭反应，约3至6小时，得到通式(2)表示的产物；待反应完成后，通过减压蒸馏除去溶剂，石油醚和乙酸乙酯重结晶得到产品通式(2)表示的化合物；2)用氮气置换反应器中气氛三次，将通本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类由以下通式(1)表示的蓝萼甲素衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物：

【技术特征摘要】
1.一类由以下通式(1)表示的蓝萼甲素衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物：其中，取代基R选自以下基团中的任意一种：C1–6直链或支链烷基、C2–6直链或支链烯基、C2–6直链或支链炔基、C3–6环烷基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、卤素；其中所述取代基Ra和Rb各自独立地选自氢、C1–6直链或支链烷基、C2–6直链或支链烯基、C2–6直链或支链炔基、C3–6环烷基；取代基R1和R2各自独立地选自为氢、C1–6直链或支链烷基、C2–6直链或支链烯基、C2–6直链或支链炔基、C3–6环烷基、含有一个或多个取代基或未取代的四元至十元芳基、硝基、羟基，或者R1和R2彼此连接形成含有一个或多个取代基或未取代的四元至十元脂肪族环。2.根据权利要求1所述的蓝萼甲素衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其特征在于，所述取代基R选自以下基团中的任意一种：C1–4直链或支链烷基、C2–4直链或支链烯基、C2–4直链或支链炔基、C3–6环烷基、-NRaRb；其中所述取代基Ra和Rb各自独立地选自氢、C1–4直链或支链烷基、C2–4直链或支链烯基、C2–4直链或支链炔基、C3–6环烷基；优选地，取代基R选自以下基团中的任意一种：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环己基、丙烯基、丁烯基、-NRaRb；其中所述取代基Ra和Rb各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环己基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基。3.根据权利要求1所述的蓝萼甲素衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其特征在于，所述取代基R1和R2各自独立地选自为氢、C1–4直链或支链烷基、C2–4直链或支链烯基、C2–4直链或支链炔基、C3–6环烷基、含有1至4个取代基或未取代的四元至六元芳基、硝基、羟基，或者R1和R2彼此连接形成含有1至4个取代基或未取代的四元至六元脂肪族环；优选地，所述含有一个或多个取代基的四元至十元芳基和含有一个或多个取代基或未取代的四元至十元脂肪族环中的取代基选自：C1–6直链或支链烷基、C2–6直链或支链烯基、C2–6直链或支链炔基、C3–6环烷基、C1–6直链或支链烷氧基、C3–6环烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤素；优选地，所述含有一个或多个取代基的四元至十元芳基和含有一个或多个取代基或未取代的四元至十元脂肪族环中的取代基选自：C1–4直链或支链烷基、C2–4直链或支链烯基、C2–4直链或支链炔基、C3–6环烷基、C1–4直链或支链烷氧基、C3–6环烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤素；优选地，所述含有一个或多个取代基的四元至十元芳基和含有一个或多个取代基或未取代的四元至十元脂肪族环中的取代基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环己基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、硝基、氰基、羟基、卤素；优选地，所述取代基R1和R2各自独立地选自为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环己基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、二甲基苯基、二乙基苯基、二丙基苯基、三甲基苯基、三乙基苯基、三丙基苯基、硝基苯基、氰基苯基、一氯苯基、二氯苯基、三氯苯基、四氯苯基、一氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、四氟苯基、硝基、氰基、羟基、氟、氯或溴；或者R1和R2彼此连接形成环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、环丁基、甲基环丁基、乙基环丁基、环戊基、甲基环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基或乙基环己基。4.根据权利要求1至3中任意一项所述的蓝萼甲素衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其特征在于，所述卤素为氟、氯、溴或碘。5.根据权利要求1至3中任意一项所述的蓝萼甲素衍生物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：段小涛，秦炳杰，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京,11