一种含季铵基（甲基）丙烯酸酯共聚物水分散体的制备方法技术

本发明专利技术涉及含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物的水分散体的制备方法。步骤包括：在50‑100℃热水中维持搅拌，加入含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物、少量与溶剂组合的增塑剂，搅拌时间2‑24小时，以产生水分散体；然后，根据后续制剂应用选择是否需要蒸馏回收溶剂和添加其他适合药品用途的添加剂；冷却至室温后，用细筛网滤除可能存在的未分散完全固形物。本发明专利技术方法同时适用水溶性和脂溶性增塑剂，避免使用不期望添加的、有致孔作用影响药物释放的表面活性剂，使该含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的配制更加高效、应用更加广泛。

【技术实现步骤摘要】
一种含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的制备方法
本专利技术属于药用辅料等功能高分子应用
，具体涉及将固体含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物转化为水分散体的方法。该水分散体不含表面活性剂，对药品或保健品制剂缓控释应用无不良影响。
技术介绍
含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物及水分散体被应用于药物制剂的缓控释领域，并得到各国药品法规机关的认可和各国药典的收载。特别是公知类型药用辅料聚甲丙烯酸铵酯I(也称季铵基甲基丙烯酸酯共聚物A型、AmmonioMethacrylateCopolymer,TypeA)和聚甲丙烯酸铵酯II(也称季铵基甲基丙烯酸酯共聚物B型、AmmonioMethacrylateCopolymer,TypeB)，对应已上市的商品如德国赢创罗姆公司生产的：RL和RS，这些共聚物单体的配方比例也早已被各国药典和法规标准公开。含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物的30％固含量水分散体，为乳白色低粘度混悬均匀的伪乳液，粒度通常在1μm以下，与水能以任意比例混合。已上市的商品如德国赢创罗姆公司生产的：RL30D和RS30D两种，根据厂家资料信息，其中除含少量防腐剂(约0.25％山梨酸)和pH调节剂(约0.1％NaOH)，并不含其它增塑剂和表面活性剂。RL30D和RS30D水分散体，常被用于片剂、微丸剂的缓控释包衣或掩味包衣，有时也通过和其他活性物料或辅料混合，制成缓释骨架颗粒或缓释骨架片。应用上虽比有机溶剂制成的溶液有诸多优点，如：配制简单、安全无需防爆设计、环保减排VOC、粘度低包衣效率高等，但因成膜温度偏高无法直接用于喷雾包衣，否则包衣膜容易碎裂。使用时须添加一定量(常为：聚合物10-20％重量比)的增塑剂，以降低最低成膜温度并解决成膜易碎问题。水溶性或水微溶增塑剂(如：枸橼酸烷基酯、三乙酸甘油酯、乙酰枸橼酸三乙酯、聚乙二醇等)的添加可用水溶液形式加入或直接加入，但添加水溶性增塑剂，却通常会改变药物包衣或骨架的阻滞缓释性能，会导致不期望的致孔作用加快药物的释放。脂溶性的增塑剂(如：癸二酸烷基酯、己二酸烷基酯、邻苯二甲酸烷基酯、脂肪酸甘油酯等)，虽不会导致不期望的致孔作用，但却不适合添加进这两种商品化的水分散体中，因为不借助其他分散剂(溶剂、表面活性剂)在水中脂溶性增塑剂是无法充分分散均匀的，这就限制了水分散体的应用范围。除此之外，前述两种上市销售的水分散体贮运过程中，还存在冬季冻结破乳、夏季高温凝聚破乳、启封后易染菌等缺点，且售价昂贵。US4737357公布了含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的制备方法，其中共聚物细粉在60-80℃的热水中进行分散。可加入分子量1000以下水溶性或微溶于水的非挥发性液体增塑剂，帮助进行分散乳化，如：聚乙二醇、枸橼酸烷基酯、脂肪酸糖醇酯、聚氧乙烯醚类表面活性剂，实际按这种方法配制RS29％水分散体时，需要在80℃条件下搅拌较长时间(至少6小时并过夜)。但脂溶性增塑剂(如：癸二酸烷基酯、己二酸烷基酯、邻苯二甲酸烷基酯、脂肪酸甘油酯等)因为无法在水中溶解和分散并不适用于这种方法。另外，这种方法仅能适用于较低分子量商品化的RL和RS(照欧美药典测定：黏度约为4mPa·s左右)规格，却不适用于抗乙醇能力强、机械强度更好的较高分子量(也符合欧美药典标准，黏度约为7-15mPa·s)聚甲丙烯酸铵酯，尤其是较高分子量的聚甲丙烯酸铵酯II，用这个专利公布的方法几乎不能充分分散和配制。专利技术人还发现：较低分子量聚甲丙烯酸铵酯虽较易在热水中分散成乳液，但后续制成的缓释包衣或骨架抵抗含乙醇胃液的能力却较差，可能会造成缓释制剂影响用药安全的剂量突释；较高分子量的聚甲丙烯酸铵酯抵抗含乙醇胃液的能力较强，机械强度也更好，但却无法用这个专利公布的方法配制水分散体。CN102665695A公开了借助分散剂将固体(甲基)丙烯酸酯共聚物转化成水分散体形式的方法，分散步骤可以在较低温度下进行，不涉及昂贵的加热用复杂设备。但文中介绍的辅助分散剂除了增塑剂外，还须添加其他表面活性剂(乳化剂)和水溶性羧酸，如十二烷基硫酸钠、吐温、甘油单硬脂酸酯、柠檬酸等。CN106883429A公开了一种含季铵基甲基丙烯酸酯共聚物水分散体的方法及应用，利用乙醇溶解-蒸发乳化分散的方法。先将聚甲丙烯酸铵酯I或II用大量乙醇溶解，得到共聚物乙醇溶液，随后将得到的溶液流加进入含泊洛沙姆、山梨酸类、氢氧化钠和硬脂酸钠的热水中，分散乳化同步蒸发脱除乙醇，得到季铵基甲基丙烯酸酯水分散体，配制时间6-10h，所用到的大量乙醇需要蒸馏脱除，能耗高生产效率较低。CN102665695A和CN106883429A两个专利申请均使用了水溶性的表面活性剂，但业界公知表面活性剂或水溶性增塑剂以及羧酸的加入，通常会改变含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物作为药物包衣或骨架时的阻滞缓释性能，会导致不期望的致孔作用加快药物的释放。CN106008788A公开了一种低渗透性缓释包衣材料及其乳液聚合制备方法。该包衣材料主要由以下原料制成：甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸氯化三甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯、纤维素或其衍生物。制备包衣材料的具体步骤如下：(1)将单体甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸氯化三甲氨基乙酯和甲基丙烯酸丁酯于40-60℃下在含有表面活性剂的水中，用过硫酸盐为引发剂进行乳液聚合；(2)加入纤维素或其衍生物，继续于65-80℃下聚合，然后冷却至室温，即得成品。但配方中加入纤维素或其衍生物，并不适用于生产符合各国药典标准的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物；同样，加入表面活性剂后，可能会对药品后续释放产生其他影响。CN106432616A公开了一种含有可聚合乳化剂结构的丙烯酸树脂药用辅料及其制备方法。制备具体步骤：将以下单体：甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯加入乳化剂预乳化后，控温70-85℃滴加乳液聚合，引发剂为偶氮二异丁眯盐酸盐，交联剂为乙酰乙酸基甲基丙烯酸乙酯，复合乳化剂为聚乙烯醇和烷基糖苷。但配方中加入较大量聚乙烯醇(相当于单体总量0.5-3.2％)和烷基糖苷(相当于单体总量0.2-3.2％)作为复合乳化剂，并不适用于生产符合各国药典标准的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体。同样，配方中水溶性的聚乙烯醇和烷基糖苷还可能会对药品后续释放产生其他影响。
技术实现思路
基于上述现有技术的缺点和不足，本专利技术的目标是提供一种既适用水溶性又适用脂溶性增塑剂，仅添加少量溶剂，高效率生产商业化含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的制备方法，避免使用不期望添加的、有致孔作用影响药物释放的表面活性剂。本专利技术采用如下技术方案：水分散体的总组成：水分散体由合计达100％的水和干物质(固含量)组成。水分散体的干物质可包含至少10重量％、至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％的组分(a)和(b)，和最多90重量％、最多80重量％、最多70重量％、最多60重量％、最多40重量％、最多30重量％、最多20重量％、最多10重量％适合药品用途的添加剂(c)。组分(a)和(b)，以及可能存在的组分(c)合计为该水分散体的固含量的100％。最优选，该水分散体的干物质可以100％由组分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的制备方法，通过混合组分(a)、(b)、(c)和(d)以产生含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物的水分散体：(a)以固体粉末或颗粒形式存在的由85‑98重量％的(甲基)丙烯酸C1至C4烷基酯和2‑15重量％的(甲基)丙烯酸三甲铵基乙酯盐构成的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物，(b)基于组分(a)计算的不超过90重量％的分散剂，所述分散剂为与溶剂组合的增塑剂，所述增塑剂的量为基于组分(a)计算的5‑40重量％，所述溶剂的量为基于组分(a)计算的3‑50重量％，(c)基于组分(a)计算的不超过10％的添加剂，所述添加剂为抑菌剂、pH调节剂、芳香剂、矫味剂、色素或着色剂、消泡剂、防粘剂中的至少一种，(d)水；其特征在于，包括如下步骤：(1)反应釜内维持搅拌，转速为20‑2000rpm；(2)将所述共聚物100‑1000重量％的水，加入反应釜中，反应釜的夹套温度为50‑100℃；(3)加入组分(a)；(4)加入组分(b)；(5)在1‑4h期间补加水，将水总量增加至水分散体总量的60‑95％；(6)在配制1‑5h后，共聚物颗粒或粉末分散≥99重量％时，可选择性加入组分(c)混匀，然后将溶剂经常压或减压蒸馏回收套用，并维持搅拌冷却至室温后，将配制好的水分散体用细筛网滤除可能存在的未分散完全固形物，得含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体。...

【技术特征摘要】
1.一种含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物水分散体的制备方法，通过混合组分(a)、(b)、(c)和(d)以产生含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物的水分散体：(a)以固体粉末或颗粒形式存在的由85-98重量％的(甲基)丙烯酸C1至C4烷基酯和2-15重量％的(甲基)丙烯酸三甲铵基乙酯盐构成的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物，(b)基于组分(a)计算的不超过90重量％的分散剂，所述分散剂为与溶剂组合的增塑剂，所述增塑剂的量为基于组分(a)计算的5-40重量％，所述溶剂的量为基于组分(a)计算的3-50重量％，(c)基于组分(a)计算的不超过10％的添加剂，所述添加剂为抑菌剂、pH调节剂、芳香剂、矫味剂、色素或着色剂、消泡剂、防粘剂中的至少一种，(d)水；其特征在于，包括如下步骤：(1)反应釜内维持搅拌，转速为20-2000rpm；(2)将所述共聚物100-1000重量％的水，加入反应釜中，反应釜的夹套温度为50-100℃；(3)加入组分(a)；(4)加入组分(b)；(5)在1-4h期间补加水，将水总量增加至水分散体总量的60-95％；(6)在配制1-5h后，共聚物颗粒或粉末分散≥99重量％时，可选择性加入组分(c)混匀，然后将溶剂经常压或减压蒸馏回收套用，并维持搅拌冷却至室温后，将配制好的水分散体用细筛网滤除可能存在的未分散完全固形物，得含季铵基(...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨海峰，郭雪静，李姗，
申请(专利权)人：英德茂丰药业有限公司，广州茂丰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44