一种丙戊酸钠、丙戊酸共晶的制备方法及其产品技术

本发明专利技术属于丙戊酸及其盐类的制备领域，公开了一种丙戊酸钠、丙戊酸共晶的制备方法，包括步骤：S1将氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中至少一种与丙戊酸进行混合，在50～140℃条件下形成水溶液，其中氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物总的摩尔量为丙戊酸摩尔量的0.4

【技术实现步骤摘要】
一种丙戊酸钠、丙戊酸共晶的制备方法及其产品


[0001]本专利技术涉及丙戊酸及其盐类的制备领域，特别涉及一种丙戊酸钠、丙戊酸共晶的制备方法及其产品。

技术介绍

[0002]丙戊酸(2
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丙基戊酸)及其盐类是脂肪酸衍生物药物，适应症主要为：癫痫、躁狂症，美国FDA批准的适应症还包括双相性情感障碍和偏头痛，为窄治疗指数(NTI)药物，丙戊酸类药物报道的有效治疗血药浓度为40
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100μg/ml，且成人需以达1200mg的较高日剂量服药。而且由于其较短的生物半衰期，该药物更适宜制成口服缓释制剂。
[0003]由于丙戊酸在常温下为油状液体，在水中溶解度不高，除了制成软胶囊外，难以单独使用制成其他口服制剂产品，因此通常被制成钠盐或镁盐在口服制剂中应用。但丙戊酸钠具有极强的引湿性，且水溶性极好，若在相对湿度53％的环境中，放置过夜，该样品就会完全溶解水化在自身吸收的水分中，吸收水分高达43％。丙戊酸钠被报道有多种晶型，但无一例外，所有丙戊酸钠晶型均有很强的引湿性，导致其原料药生产和固体制剂开发难度均较大，原料药生产非常容易吸湿结块，而用于制剂采用常规制粒也非常难以干燥，且压片时操作环境若不能维持在低湿度(例如：相对湿度低于30％RH)则极易粘冲。
[0004]丙戊酸的不同盐在引湿性上具有非常大的差异，公知丙戊酸镁和双丙戊酸钠(又被称为：二丙戊酸钠、丙戊酸半钠、二丙戊酸氢钠等)的引湿性则相对较低，但其在制备过程中依然存在以下的问题：
[0005]1、目前，诸如专利文献US4988731、US5212326、CA1144558A、CN102942467A和 CN103183600B以及其他国内文献中公开的制备方法均为使用丙酮、乙腈、乙醇、乙二醇、异丙醇、正丙醇、丙三醇、正丁醇、戊醇、乙酸乙酯等有机溶剂进行结晶，而通过有机溶剂进行结晶的方法，一方面会引入新的杂质，另一方面会增大安全风险和产生潜在环境污染；
[0006]2、高温环境进行丙戊酸钠的溶解会导致物料变黄，影响后续的药品制剂用途，如美国专利US6077542公开了一种丙戊酸和丙戊酸钠固体混合物的制备方法：通过将丙戊酸钠溶解在热丙戊酸中得到溶液，混合物溶液凝固后熔点会显著升高，且引湿性显著减弱。其将丙戊酸钠80g溶解在热丙戊酸100g中得到溶液，凝固后熔点为73℃；将丙戊酸钠100g在165℃溶解于热丙戊酸100g中得到溶液，凝固后熔点≈100℃；然而其声称能在150℃时将丙戊酸钠115.2g完全溶解在165℃加热的100g丙戊酸中得到澄清溶液(此时丙戊酸钠和丙戊酸的摩尔比＝1:1)，但由于经历了较长时间的高温，此时物料已出现比较明显的变黄现象，影响后续应用；

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题是提供一种丙戊酸钠、丙戊酸共晶的制备方法，该方法无需在有机溶剂中作进一步精制，符合药用标准，工序中物料暴露时间短，无需对环境温度进行严格控制，方法操作简单，安全环保，易于工业化生产，同时生产成本低廉；同时还提供
了由该方法所获得的产品，引湿性低，纯度高，无变黄现象，有利于后续的药品制剂应用。
[0008]为了解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为一种丙戊酸钠、丙戊酸共晶的制备方法，包括如下步骤：
[0009]S1将氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中至少一种与丙戊酸进行混合，在50～140℃条件下形成水溶液，其中氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物总的摩尔量为丙戊酸摩尔量的0.4
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0.8，当向丙戊酸中加入氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠其中之一或混合物时，既可以将干物质和水分别加入，也可以加入它们的水溶液，以最终达成在加热状态下部分中和以及充分溶解的目的；
[0010]S2将S1步骤中形成的水溶液蒸去水分，然后降温冷凝结晶；
[0011]S3将S2步骤中结晶体粉碎成颗粒或粉末形式，得到丙戊酸钠、丙戊酸共晶；
[0012]优选地，氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物总的摩尔量为丙戊酸摩尔量的2/3或 1/2。
[0013]优选地，S1步骤水溶液中水的重量为丙戊酸重量的8％～35％；进一步优选地，S1步骤水溶液中水的重量为丙戊酸重量的12
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20％。
[0014]加水量不低于丙戊酸总重量的8％，才能充分将中和后的丙戊酸钠和丙戊酸充分溶解澄清，稍多加水(35％以内)则能使物料完全溶解时间加快，虽水量增加会延长后续水分蒸发时间但缩短了溶清时间，综合考虑生产效率和能耗是平衡的。但若超出上限加更多水则只能单纯延长蒸水时间并增加能耗，变得毫无意义。
[0015]优选地，S1步骤中采用氢氧化钠与丙戊酸进行混合。
[0016]优选地，S1步骤采用的温度优选80～120℃，进一步优选86～96℃；S2步骤中蒸发水分温度优选50～140℃，更优选80～120℃，最优选86～96℃；在该种温度条件下，维持搅拌干燥至水分≤1.5％时，可直接析出共晶粉末以及团块，并且析晶粉末和团块形成空隙更利于水分蒸发，使得最终干燥效率更高，而共晶产物再经过粉碎即可用于后续制剂用途。通常物料在105℃以上时呈澄清或微浊粘稠液体状态，但蒸发水分时的温度优选不超过100℃，可避免丙戊酸在高温下潜在的氧化分解和变色，以及高温蒸发损失丙戊酸等问题。更高的操作温度除了蒸发速度较快的优势以外，并不具有其他益处，反而增加能耗，也增加丙戊酸在高温下潜在的氧化分解、变色以及高温蒸发损失风险，并且超过120℃后，不可避免地会出现颜色加深情况，温度越高，颜色越深。当操作温度为140℃时，产物已呈类白色或微黄色粉末，触及可用于后续药品制剂的最低标准了。
[0017]优选地，S2步骤中水溶液蒸去水分后形成浓缩料液，可以将浓缩料液置于平板或托盘上自然冷却结晶，也可以将浓缩料液置于蜡质的商业化造粒机制粒，如回转带式冷凝造粒机或喷雾冷凝造粒机等制粒，并可以根据需要进一步粉碎成适宜药品制剂的粒度。
[0018]在浓缩干燥时，应采用密闭容器(微负压或减压)或局部单向流排风的设计，对蒸干过程产生的含有VOC(挥发性有机碳)的废气进行冷凝捕集并单独处理，以预防蒸汽可能夹带的VOC对操作人员的可能伤害或污染周界。
[0019]优选地，丙戊酸、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠均符合各国药典标准或行业标准，适合药用的规格,投料时，对氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠带入的水分和可能存在的碳酸盐和结晶水进行折纯、折干计算。
[0020]优选地，水符合各国药典标准，适合药用的纯化水规格。
[0021]所制得的共晶产物中，丙戊酸钠与丙戊酸共晶的摩尔比为1.8～2.2:1或0.9～1.1:1。
[0022]进一步优选地，通过上述的方法制得的丙戊酸钠、丙戊酸共晶，具有以下两者之一的结构式：
[0023][0024]优选地，丙戊酸钠、丙戊酸共晶中水分≤0.5％；进一步优选地，丙戊酸钠、丙戊酸共晶中水分≤0.2％。
[0025]当工艺浓缩干燥的产物实现水分<0.5％后本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种丙戊酸钠、丙戊酸共晶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1将氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中至少一种与丙戊酸进行混合，在50～140℃条件下形成水溶液，其中氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物总的摩尔量为丙戊酸摩尔量的0.4
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0.8；S2将S1步骤中形成的水溶液蒸去水分，然后降温冷凝结晶；S3将S2步骤中结晶体粉碎成颗粒或粉末形式，得到丙戊酸钠、丙戊酸共晶。2.根据权利要求1所述的丙戊酸钠、丙戊酸共晶的制备方法，其特征在于：所述氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物总的摩尔量为丙戊酸摩尔量的2/3或1/2。3.根据权利要求1所述的丙戊酸钠、丙戊酸共晶的制备方法，其特征在于：所述S1步骤水溶液中水的重量为丙戊酸重量的8％～35％。4.根据权利要求1所述的丙戊酸钠、丙戊酸共晶的制备方法，其特征在于：所述S2步骤中蒸发水分温度为50～140℃。5.根据权利要求1所述的丙戊酸钠、丙戊酸共晶的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中采用氢氧化钠与...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨海峰，周凤书，吴煜辉，
申请(专利权)人：英德茂丰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：