新神经酰胺类似物A及其制备方法、应用技术

新神经酰胺类似物A及其制备方法、应用，属于药物技术领域。本发明专利技术一方面提供了一种新神经酰胺类似物，另一方面提供了该新神经酰胺类似物的制备方法和应用。本发明专利技术的新神经酰胺类似物结构引入两个氨基，提高其中间的羰基电负性，并且末端引入卤素，使新神经酰胺类似物与酶更易结合；新神经酰胺类似物带顺式双键，提高分子的溶解性，并且与双键连接长链的空间走向也发生变化；新神经酰胺类似物不但能抑制肿瘤细胞增殖，还对白血病肿瘤细胞的分化与周期有明显的影响，有利多途径抗肿瘤；新神经酰胺类似物在抑制人结直肠腺癌细胞LS174T比阳性对照C6表现更好，表现出具有抗肿瘤应用潜力的先导分子；对癌细胞有一定的促增殖作用。

【技术实现步骤摘要】
新神经酰胺类似物A及其制备方法、应用
本专利技术属于药物
，具体涉及新神经酰胺类似物A及其制备方法、应用。
技术介绍
当前癌症仍以化疗为主要手段。虽说此法能取得一定效果，但因副作用明显，进而导致大部分病患因化疗无效死亡。最近寻找低毒、有效的抗癌先导分子已成为目前的热点。具有生物活性的鞘脂类在调节和影响许多重要的生物进程中的作用越来越明确，这些脂类和癌症发病机理和治疗存在紧密联系。越来越多的研究表明，神经酰胺含量的异常和一些鞘脂代谢过程中的酶的表达与癌症的产生、发展、增值、入侵和转移都有一定的关系，因此使用小分子神经酰胺类似物或神经酰胺代谢酶抑制剂是癌症治疗的新方法。神经酰胺被认为是一种可以抑制肿瘤细胞的脂质。最近的研究发现，放疗和化疗可以诱导细胞内神经酰胺的合成，从而促进细胞凋亡。神经酰胺类似物具有膜渗透性的，其优点在于可以对某一具体区域的癌细胞发起攻击，杀灭区域明确，且不会使健康细胞受到损伤。如C6神经酰胺类似物，通常能够直接激活神经酰胺的作用靶点如神经酰胺活化的蛋白磷酸酶，诱导多种癌症类型的细胞死亡。本专利技术合成的神经酰胺类似物A，不但能够抑制癌细胞的增殖，还能够诱导癌细胞表现出增殖现象。诱导分化(Inductionofdifferentiation)是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂作用下，向正常或接近正常细胞方向分化逆转的现象，是未来癌症治疗的新趋势。C6-神经酰胺化学合成存在瓶颈，活性有待提高，为其生物应用造成障碍。所以获得抑制肿瘤细胞增殖多靶点的神经酰胺类似物成为低毒、有效抗癌的方向。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于设计提供一种新神经酰胺类似物A及其制备方法、应用的技术方案。所述的一种如式（1）所示的新神经酰胺类似物A：式（1）式（1）中：R1为1到18碳的烃基，或烃基末端带卤素，或烃基末端带苯基，R1优选为乙苯基；R2为C1-C13的烃基，R2链上包括不定位的1-5个双键，或三键，或末端取代基R3，R2优选为C13H27；A为O，S，CHR3，其中R3为H或烃基，A优选为O（氧）；B为OR3，SR3，NHR3，其中R3为H或烃基，B优选为OH；C为OR3，SR3，NHR3，其中R3为H或烃基，C优选为OH；式（1）中碳2绝对构型为R，S；碳3绝对构型为R，S；C4与C5双键是顺式或反式；碳2，碳3，碳4构型优先为2S，3R，4Z构型；R3为1-哌啶基；1-吡啶基；1-吡咯基；1-叔胺（1-3碳烃基）。所述的新神经酰胺类似物A在制备、抑制人源肿瘤细胞增殖药物中的应用。所述的应用，其特征在于所述的人源肿瘤细胞为白血病细胞、胰腺癌细胞，肠癌细胞，优选为人源慢性髓原白血病细胞K562、人源单核细胞白血病细胞SHI-1、人源结直肠癌细胞LS174T、人源结肠癌细胞SW480、人源结肠癌细胞SW620、人源原位胰腺癌细胞BxPC-3、人源胰腺癌细胞PANC-1和人源胰腺癌细胞SW1990。所述的新神经酰胺类似物A在制备、治疗肿瘤药物中的应用。所述的新神经酰胺类似物A的制备方法，其特征在于鞘氨醇与异氰酸酯在氯仿溶剂中常温下反应，反应原料鞘氨醇消失后，结束实验，旋转蒸发浓缩，经过硅胶柱层析，获得新神经酰胺类似物A。所述的制备方法，其特征在于所述的鞘氨醇与异氰酸酯的摩尔比为1:1～1.3。本专利技术具有以下有益效果：1.新神经酰胺类似物A的合成条件温和，容易控制，收率适中，易产业化。2.新神经酰胺类似物A的结构引入两个氨基，提高其中间的羰基电负性，并且末端引入卤素，使新神经酰胺类似物与酶更易结合。3.新神经酰胺类似物A另一个特点是带顺式双键，提高分子的溶解性，并且与双键连接长链的空间走向也发生变化。4.新神经酰胺类似物不但能抑制肿瘤细胞增殖，还对白血病肿瘤细胞的分化与周期有明显的影响，有利多途径抗肿瘤。4.新神经酰胺类似物A2在抑制人结直肠腺癌细胞LS174T比阳性对照C6表现更好，表现出具有抗肿瘤应用潜力的先导分子。5.新神经酰胺类似物A1对癌细胞有一定的促增殖作用。附图说明图1为新神经酰胺A1-A4结构以及C6的结构；图2为新神经酰胺类似物A抑制人源结直肠癌细胞LS174T增殖（纵坐标，%）随浓度变化（横坐标，μM）；图3为新神经酰胺类似物A抑制人源结肠癌细胞SW480增殖（纵坐标，%）随浓度变化（横坐标，μM）；图4为新神经酰胺类似物A抑制人源结肠癌细胞SW620增殖（纵坐标，%）随浓度变化（横坐标，μM）；图5为新神经酰胺类似物A抑制人源原位胰腺癌细胞BxPC-3增殖（纵坐标，%）随浓度变化（横坐标，μM）；图6为新神经酰胺类似物A抑制人源胰腺癌细胞PANC-1增殖（纵坐标，%）随浓度变化（横坐标，μM）；图7为新神经酰胺类似物A抑制人源胰腺癌细胞SW1990增殖（纵坐标，%）随浓度变化（横坐标，μM）。具体实施方式以下结合实施例来进一步说明本专利技术。实施例1新神经酰胺类似物A合成1）4,5-顺式鞘氨醇的构建原料利用结构比较便宜的半乳糖作为手性源。第一步先生成缩醛保护半乳糖的4，6位羟基；第二步进行氧化，在3位羟基处生成了醛基，去掉糖1，2位的碳；第三步利用Wittg反应，与预先合成的十四碳磷叶立德反应，获得4，5-顺式烯烃，这是比较关键的一步；第四步在碳上原有的5位羟基进行叠氮化，在此位并发生碳构型翻转获得所需构型；第五步脱缩酮反应；第六步叠氮转化为氨基，获得(2S,3R,4Z)-2-氨基-1,3-十八烷基二醇（4,5-顺式鞘氨醇B）。（4,5-顺式鞘氨醇A合成参见CN201410678188.5）2）1克4,5-顺式鞘氨醇A溶于30毫升氯仿中，40°C溶解，降到室温后，滴加0.589克异氰酸苯乙酯，室温搅拌，薄层层析反应跟踪，反应原料鞘氨醇消失后，结束实验，旋转蒸发浓缩，经过硅胶柱层析，流动相为三氯甲烷/甲醇=20：1，获得新神经酰胺类似物0.933克（A2），白色固体，收率62.6%，经过核磁共振与质谱对其结构鉴定。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(dd,J=12.0,4.4Hz,2H),7.23–7.15(m,3H),5.55(dt,J=11.1,7.2Hz,1H),5.48–5.39(m,2H),5.14(d,J=5.3Hz,1H),4.57(dd,J=8.4,3.4Hz,1H),3.84–3.57(m,5H),3.39(dd,J=12.9,6.9Hz,2H),2.78(t,J=7.0Hz,2H),2.12–1.90(m,2H),1.43–1.18(m,23H),0.88(t,J=6.9Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ159.06,139.20,134.42,128.95,128.70,128.49,126.56,77.48,77.16,76.84,69.90,62.99,56.08,41.83,36.43,32.06,29.84,29.80,29.78,29.74,29.50,29.49,28.03,22.83,14.26.ESI-MS.447.3585[M+H]+3）1克4,5-顺式鞘氨醇A溶于30毫升氯仿中，40°C溶解，降到室温后，滴加0.397克异氰酸正丁酯，室温搅拌，薄层层析反应跟踪，反应原料鞘氨醇消失后，结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式（1）所示的新神经酰胺类似物A：

【技术特征摘要】
1.一种如式（1）所示的新神经酰胺类似物A：式（1）式（1）中：R1为1到18碳的烃基，或烃基末端带卤素，或烃基末端带苯基，R1优选为乙苯基；R2为C1-C13的烃基，R2链上包括不定位的1-5个双键，或三键，或末端取代基R3，R2优选为C13H27；A为O，S，CHR3，其中R3为H或烃基，A优选为O（氧）；B为OR3，SR3，NHR3，其中R3为H或烃基，B优选为OH；C为OR3，SR3，NHR3，其中R3为H或烃基，C优选为OH；式（1）中碳2绝对构型为R，S；碳3绝对构型为R，S；C4与C5双键是顺式或反式；碳2，碳3，碳4构型优先为2S，3R，4Z构型；R3为1-哌啶基；1-吡啶基；1-吡咯基；1-叔胺（1-3碳烃基）。2.如权利要求1所述的新神经酰胺类似物A在抑制人源肿瘤细...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔艳丽，尹利明，毛旸易，牟晓洲，张勇民，毛建卫，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33