一种制备不含环氧乙烷的壬苯醇醚的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备不含环氧乙烷的壬苯醇醚的方法，包含以下步骤：a.将原料壬基酚、碱加入反应釜中，用氮气置换空气；b.升温，通入环氧乙烷；c.通入结束后，取样检测浊点，浊点合格后，补加碱，继续反应一段时间；d.停止反应，降温；e.氯化钠水溶液洗涤；f.真空干燥；壬苯醇醚如式I所示。本发明专利技术通过在反应结束后补加氢氧化钠，可以完全消耗掉反应液中残余的环氧乙烷，最终获得的壬苯醇醚原料药中不含有环氧乙烷，提高了壬苯醇醚原料药的质量。反应过程中降低环氧乙烷含量，可以减少后处理水洗次数，减少了废水排放，绿色环保。该方法反应步骤短、操作简单、便于工业化放大生产，能得到不含有环氧乙烷的壬苯醇醚。

【技术实现步骤摘要】
一种制备不含环氧乙烷的壬苯醇醚的方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种制备不含环氧乙烷的壬苯醇醚的方法。
技术介绍
壬苯醇醚(Nonoxinol)又称作壬苯醇醚-9或壬基酚聚醚-1，属于烷基苯聚氧乙烯类非离子型表面活性剂，是目前各国广泛使用的一种安全、可靠的外用杀精子避孕药。最早于1983年在英国上市，目前已收载入中国药典、英国药典、欧洲药典、WHO药典。其结构式以下式I所示，其中聚合度的平均值为9。作为一种有效的阴道用杀精子剂，壬苯醇醚杀精机制主要是破坏精子的生物膜系统，导致精子膜的破裂，使精子破碎死亡。其具有安全高效、全身副反应小、应用方便等优点。适用于育龄妇女现阶段避孕，尤其是新婚、哺乳及更年期。壬苯醇醚合成路线简单，目前应用比较多的壬苯醇醚合成方法均是由壬基酚与环氧乙烷在高温下发生聚合反应，但这些方法获得的壬苯醇醚中均存在环氧乙烷残留，无法稳定地将环氧乙烷含量控制在药典规定的限度内(≤1ppm)。随着我国对仿制药质量要求的提高，尤其是对基因毒性杂质的关注，之前的合成工艺已无法满足生产的要求。因此，迫切需要开发出可以将环氧乙烷含量降低至限度内的合成工艺。
技术实现思路
为了克服上述缺陷，本专利技术的目的是提供一种反应步骤短、操作简单、便于工业化放大生产、可以稳定制备出不含环氧乙烷的壬苯醇醚的制备方法。主要解决现有工艺获得的壬苯醇醚中环氧乙烷残留的技术问题。考虑到环氧乙烷在碱性条件下不稳定，因此，我们在反应结束后继续补加氢氧化钠以充分破坏残留的环氧乙烷。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案为：一种制备不含环氧乙烷的壬苯醇醚的方法，壬苯醇醚如式I所示；该方法具体包括如下步骤：(a)将原料壬基酚、碱加入反应釜中，用氮气置换空气(即通入保护气体氮气)；(b)升温，通入环氧乙烷。(c)通入结束(即完成环氧乙烷的通入)后，取样检测浊点(应为52-56℃)，浊点合格后，补加碱(比如氢氧化钠)，继续反应一段时间。(d)停止反应，降温。(e)氯化钠水溶液洗涤。(f)真空干燥。合成路线如下所示：进一步的，本专利技术所述方法中，步骤(a)所述的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。进一步的，本专利技术所述方法中，步骤(a)所述的碱的初始加入量(指“将原料壬基酚、碱加入反应釜中”的步骤中加入的碱的量)为壬基酚质量的0.1％～1％，优选0.25％。进一步的，本专利技术所述方法中，步骤(b)升温至温度为130～190℃，优选升温至温度160～180℃。进一步的，本专利技术所述方法中，步骤(b)所述的环氧乙烷的通入量为壬基酚的8～12当量，最优选10当量。进一步的，本专利技术所述方法中，步骤(b)所述的环氧乙烷通入时间为2～10小时，优选4～6小时。进一步的，本专利技术所述方法中，步骤(c)所述的碱的补加量为壬基酚质量的0.1％～1％，优选0.5％。进一步的，本专利技术所述方法中，步骤(c)所述的补加氢氧化钠之后继续反应时间为0.1～1小时，优选0.5小时。进一步的，本专利技术所述方法中，步骤(d)所述的停止反应(反应结束)后降温至温度为60～100℃，优选65～75℃。进一步的，本专利技术所述方法中，步骤(e)所述的氯化钠水溶液洗涤次数为2～6次，优选3次。进一步的，本专利技术所述方法中，步骤(f)所述的真空干燥温度为60～120℃，优选100℃。进一步的，本专利技术所述方法中，步骤(f)所述的真空干燥时间为0.5～5小时，优选2小时。本专利技术与现有技术相比具有以下优势：1.通过在反应结束后补加氢氧化钠，可以完全消耗掉反应液中残余的环氧乙烷，最终获得的壬苯醇醚原料药中不含有环氧乙烷，提高了壬苯醇醚原料药的质量。2.在反应过程中降低环氧乙烷含量，可以减少后处理水洗次数，减少了废水排放，绿色环保。3.本专利技术方法反应步骤短、操作简单、便于工业化放大生产。具体实施方式以下将结合具体实例详细地解释本专利技术，使得本专业技术人员更全面地理解本专利技术。具体实例仅用于说明本专利技术的技术方案，并不以任何方式限定本专利技术。对比例1：将壬基酚(100g,0.45mol)、氢氧化钠(0.25g,6.25mmol)加入反应釜中，氮气置换空气；升温至160～180℃。控温160～180℃，通入环氧乙烷(200g,4.54mol)，环氧乙烷通入时间为5小时左右。通入结束后，取样检测浊点(应为52-56℃)，浊点合格后，停止反应，降温至65-75℃，饱和氯化钠水溶液洗涤2～3次。100℃真空干燥2小时，得到286g无色油状物。环氧乙烷残留量：5ppm。实施例1：将壬基酚(100g,0.45mol)、氢氧化钠(0.25g,6.25mmol)加入反应釜中，氮气置换空气；升温至140～160℃。控温140～160℃(使温度保持在140～160℃，后续通入环氧乙烷时和反应过程中均保持此温度，以下同)，通入环氧乙烷(200g,4.54mol)，环氧乙烷通入时间为4小时左右。通入结束后，取样检测浊点(应为52-56℃)，浊点合格后，补加氢氧化钠(0.5g,12.5mmol)，继续反应0.5h。停止反应，降温至65-75℃，饱和氯化钠水溶液洗涤2～3次。100℃真空干燥2小时，得到290g无色油状物。环氧乙烷残留量：未检出。实施例2：将壬基酚(100g,0.45mol)、氢氧化钠(0.25g,6.25mmol)加入反应釜中，氮气置换空气；升温至140～160℃。控温140～160℃，通入环氧乙烷(200g,4.54mol)，环氧乙烷通入时间为4小时左右。通入结束后，取样检测浊点(应为52-56℃)，浊点合格后，补加氢氧化钠(0.75g,18.75mmol)，继续反应0.5h。停止反应，降温至65-75℃，饱和氯化钠水溶液洗涤2～3次。100℃真空干燥2小时，得到288g浅黄色油状物。环氧乙烷残留量：未检出。实施例3：将壬基酚(100g,0.45mol)、氢氧化钠(0.25g,6.25mmol)加入反应釜中，氮气置换空气；升温至160～180℃。控温160～180℃，通入环氧乙烷(200g,4.54mol)，环氧乙烷通入时间为4小时左右。通入结束后，取样检测浊点(应为52-56℃)，浊点合格后，补加氢氧化钠(0.75g,18.75mmol)，继续反应0.5h。停止反应，降温至65-75℃，饱和氯化钠水溶液洗涤2～3次。100℃真空干燥2小时，得到280g浅黄色油状物。环氧乙烷残留量：未检出。实施例4：将壬基酚(100g,0.45mol)、氢氧化钠(0.25g,6.25mmol)加入反应釜中，氮气置换空气；升温至140～160℃。控温140～160℃，通入环氧乙烷(220g,5mol)，环氧乙烷通入时间为4小时左右。通入结束后，取样检测浊点(应为52-56℃)，浊点合格后，补加氢氧化钠(0.75g,18.75mmol)，继续反应0.5h。停止反应，降温至65-75℃，饱和氯化钠水溶液洗涤2～3次。100℃真空干燥2小时，得到291g浅黄色油状物。环氧乙烷残留量：未检出。实施例5：将壬基酚(100g,0.45mol)、氢氧化钠(0.25g,6.25mmol)加入反应釜中，氮气置换空气；升温至160～180℃。控温160～180℃，通入环氧乙烷(200g,4.54mol)，环氧乙烷通入时间为7小时左右。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备不含环氧乙烷的壬苯醇醚的方法，其特征在于，包含以下步骤：a.将原料壬基酚、碱加入反应釜中，用氮气置换空气；b.升温，通入环氧乙烷；c.通入结束后，取样检测浊点，浊点合格后，补加碱，继续反应一段时间；d.停止反应，降温；e.氯化钠水溶液洗涤；f.真空干燥；壬苯醇醚如式I所示；

【技术特征摘要】
1.一种制备不含环氧乙烷的壬苯醇醚的方法，其特征在于，包含以下步骤：a.将原料壬基酚、碱加入反应釜中，用氮气置换空气；b.升温，通入环氧乙烷；c.通入结束后，取样检测浊点，浊点合格后，补加碱，继续反应一段时间；d.停止反应，降温；e.氯化钠水溶液洗涤；f.真空干燥；壬苯醇醚如式I所示；2.根据权利要求1所述的一种制备不含环氧乙烷的壬苯醇醚的方法，其特征在于：步骤a中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的一种，优选氢氧化钠。3.根据权利要求1或2所述的一种制备不含环氧乙烷的壬苯醇醚的方法，其特征在于：步骤a中，所述碱的初始加入量为壬基酚质量的0.1％～1％，优选0.25％。4.根据权利要求1所述的一种制备不含环氧乙烷的壬苯醇醚的方法，其特征在于：步骤b中，升温至温度为130～190℃，优选160～180℃。5.根据权利要求1所述的一种制备不含环氧乙烷的壬苯醇醚的方法，其特征在于：步骤b中，所述环氧乙烷的通入量为...

【专利技术属性】
技术研发人员：王举波，王卉，李志裕，
申请(专利权)人：药大制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32