雷帕霉素信号通路抑制剂的机理靶标及其治疗应用制造技术

本发明专利技术提供了式(I)‑(III)的选择性mTOR抑制剂，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其在治疗由异常细胞生长引起的疾病和紊乱、由mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶介导的功能或行为中的用途。此类疾病和紊乱包括癌症、免疫障碍、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】雷帕霉素信号通路抑制剂的机理靶标及其治疗应用相关申请的交叉引用本申请要求于2016年6月25日提交的美国临时专利申请号为62/354,754的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术介绍
磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)是在细胞调节机制中发挥重要作用的相关酶家族PI3K能够磷酸化磷酸肌醇脂质(PIs)的3'-OH位置，从而产生脂质第二信使。它们的功能与许多生物过程的调节有关，包括细胞生长、分化、存活、增殖、迁移。已知三种主要的PI3K酶组，其根据其生理学底物特异性分为三种主要的PI3K酶。III类PI3K酶仅磷酸化PI。相反，II类PI3K酶磷酸化PI和PI4-磷酸[PI(4)P]。I类PI3K酶磷酸化PI、PI(4)P和PI4,5-二磷酸[PI(4,5)P2]，尽管只有PI(4,5)P2被认为是生理细胞底物。PI(4,5)P2的磷酸化产生脂质第二信使PI3,4,5-三磷酸[PI(3,4,5)P3]。该超家族中相关性更远的成员是IV类激酶，例如mTOR和DNA依赖性激酶，所述激酶磷酸化蛋白质底物丝氨酸/苏氨酸残基。对这些脂质激酶的研究和了解最多的是I类PI3K酶，其进一步分为两组：P本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.25 US 62/354,7541.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中X和X’各自独立地为H、C1-8烷基、CF3、-C(O)NR11R12、卤素、氰基、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR11R12、-NR13S(O)2NR11R12、-OR13、-NR13C(O)NR11R12，或被-OH、-NR11R12或-OR13取代的C1-6烷基；Y和Y’各自独立地为H、C1-3烷基、氧代或氰基，或Y和Y’与它们所连接的原子一起形成4-至7-元环，所述环中包括吗啡环中1-4个原子；R3是未取代的苯基或被至少一个R14取代的苯基，未取代的吡啶或被一个或多个R14取代的吡啶，未取代的嘧啶或被一个或多个R14取代的嘧啶，未取代的吲哚或被一个或多个R15取代的吲哚，未取代的氮杂吲哚或被一个或多个R15取代的氮杂吲哚，未取代的吲唑或被一个或多个R15取代的吲唑，未取代的氮杂吲唑或被一个或多个R15取代的氮杂吲唑；R11和R12各自独立地为H、烷基、羟烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元环；R13为H、烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基或杂芳基烷基；R14为H、烷基、卤素、C1-3烷氧基、CF3、氨基、氰基、-NR13C(O)NR11R12、-C(O)NR11R12、-S(O)2NR11R12、-NR13S(O)2NR11R12、-NR13C(S)NR11R12、-NR13C(＝N-CN)NR11R12、-NR13C(＝NH)NR11R12或-NR13C(＝N-NO2)NR11R12；以及R15为H、卤素、烷基、氰基、烷氧基、-C(O)NR11R12、-S(O)2NR11R12、-NR13S(O)2NR11R12或-NR13C(O)NR11R12。2.权利要求1所述的化合物，其中X’为H。3.权利要求1所述的化合物，其中X为H。4.权利要求1所述的化合物，其中X和X’均为H。5.权利要求2所述的化合物，其中X为叔丁基、CF3、卤素、氰基、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR11R12、-NR13S(O)2NR11R12、-OR13、-NR13C(O)NR11R12或被-OH、-NR11R12或-OR13取代的C1-6烷基。6.权利要求4所述的化合物，其中R3为吡啶或嘧啶，所述吡啶或嘧啶为未取代的或被一个或多个-NR11R12、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的。7.权利要求2所述的化合物，其中R3为4位被-NHC(W)NHR18取代的苯基，其中W为O、S、N-CN、NH或N-NO2；R18为未取代的C1-6烷基或被一个或多个R18a取代的C1-6烷基，未取代的C1-6环烷基或被一个或多个R18a取代的C1-6环烷基，5-或6-元杂芳基，或未取代的苯基或4位被-C(O)NR19R20取代的苯基；R18a为-OH、氰基、-NR11R12、-OR13、吗啉、哌嗪或杂环；R19和R20各自独立地为H、未取代的C1-6烷基或被一个或多个R19a取代的C1-6烷基，或R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元单环或5-至10-元双环，其中单环或双环中的任何原子可以为NR21或CR22；R19a为-OH、-OR13、-NR11R12、氰基或吗啉；R21为H、甲基、C1-3烷基或环烷基；R22为H、-OH或-NR23R24；和R23和R24各自独立地为H、甲基、C1-3烷基或环烷基。8.权利要求4所述的化合物，其中R3为4位被-NHC(W)NHR18取代的苯基，其中W为O、S、N-CN、NH或N-NO2；R18为未取代的C1-6烷基或被一个或多个R18a取代的C1-6烷基，未取代的C1-6环烷基或被一个或多个R18a取代的C1-6环烷基，5-或6-元杂芳基，或未取代的苯基或4位被-C(O)NR19R20取代的苯基；R18a为-OH、氰基、-NR11R12、-OR13、吗啉、哌嗪或杂环；R19和R20各自独立地为H、未取代的C1-6烷基或被一个或多个R19a取代的C1-6烷基，或R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元单环或5-至10-元双环，其中单环或双环中的任何原子可以为NR21或CR22；R19a为-OH、-OR13、-NR11R12、氰基或吗啉；R21为H、甲基、C1-3烷基或环烷基；R22为H、-OH或-NR23R24；和R23和R24各自独立地为H、甲基、C1-3烷基或环烷基。9.权利要求2所述的化合物，其中R3为4位被-NHC(S)NHR18取代的苯基；R18为未取代的C1-6烷基或被一个或多个R18a取代的C1-6烷基，未取代的C1-6环烷基或被一个或多个R18a取代的C1-6环烷基，5-或6-元杂芳基，或未取代的苯基或4位被-C(O)NR19R20取代的苯基；R18a为-OH、氰基、-NR11R12、-OR13、吗啉、哌嗪或杂环；R19和R20各自独立地为H、未取代的C1-6烷基或被一个或多个R19a取代的C1-6烷基，或R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元单环或5-至10-元双环，其中单环或双环中的任何原子可以为NR21或CR22；R19a为-OH、-OR13、-NR11R12、氰基或吗啉；R21为H、甲基、C1-3烷基或环烷基；R22为H、-OH或-NR23R24；和R23和R24各自独立地为H、甲基、C1-3烷基或环烷基。10.权利要求4所述的化合物，其中R3为4位被-NHC(S)NHR18取代的苯基；R18为未取代的C1-6烷基或被一个或多个R18a取代的C1-6烷基，未取代的C1-6环烷基或被一个或多个R18a取代的C1-6环烷基，5-或6-元杂芳基，或未取代的苯基或4位被-C(O)NR19R20取代的苯基；R18a为-OH、氰基、-NR11R12、-OR13、吗啉、哌嗪或杂环；R19和R20各自独立地为H、未取代的C1-6烷基或被一个或多个R19a取代的C1-6烷基，或R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元单环或5-至10-元双环，其中单环或双环中的任何原子可以为NR21或CR22；R19a为-OH、-OR13、-NR11R12、氰基或吗啉；R21为H、甲基、C1-3烷基或环烷基；R22为H、-OH或-NR23R24；和R23和R24各自独立地为H、甲基、C1-3烷基或环烷基。11.权利要求7所述的化合物的前药，其中R3中的至少一个-OH基团独立地转化为相应的磷酸酯-OP(O)(OH)2。12.权利要求7所述的化合物的前药，其中R3中的至少一个-OH基团独立地转化为-OR25，并且其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭创新，童友之，
申请(专利权)人：苏州开拓药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32