二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂制造技术

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂
本专利技术涉及新型药物、含有这些化合物的药物组合物、以及它们抑制二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)活性的用途。【现有技术】甘油三酯或三酰基甘油(TAG)代表哺乳动物中的主要能量储存形式。TAG是藉由甘油与三种具有不同链长度及饱和度的脂肪酸按序酯化而形成的(1)。将肠或肝脏中合成的TAG分别封装于乳糜微粒或极低密度脂蛋白(VLDL)中，并输出至外周组织，它们在此被脂蛋白脂肪酶(LPL)水解成它们的成分脂肪酸及甘油。所得非酯化脂肪酸(NEFA)可经代谢而进一步产生能量或经再酯化和储存。在正常生理条件下，能量密集型TAG以多种脂肪库(adiposedepots)形式保持螯合，直至需要其释放为止，随之其水解成甘油及游离脂肪酸，该甘油及游离脂肪酸接着释放至血流中。此过程是藉由胰岛素及激素(诸如儿茶酚胺)的相对作用(opposingaction)而严密调节的，该相对作用促进TAG储存物在各种生理条件下的沉积及移动。在餐后情况下，胰岛素起到抑制脂解的作用，从而限制能量以NEFA的形式释放并确保膳食脂质适当地储存于脂肪库中。然而，在患有2型糖尿病的患者中，胰岛素抑制脂解的能力得到改善，且来自脂肪细胞的NEFA通量不当地升高。这进而导致递送至组织(诸如肌肉和肝脏)的脂质增加。在没有能量需求的存在下，TAG及其他的脂质代谢物(诸如二酰基甘油(DAG))可累积并造成胰岛素敏感度的丧失(2)。肌肉中的胰岛素抗药性以降低的葡萄糖摄取及肝糖储存为特征，而在肝脏中，胰岛素信号传导的损失引起葡萄糖输出失调及TAG富集的VLDL过量产生(2型糖尿病的标志)(3)。认为TAG富集的VLDL(又称为VLDL1粒子)的分泌升高会刺激小的密集型低密度脂蛋白(sdLDL)产生，该脂蛋白为与冠状动脉心脏病(4)的风险升高相关联的LDL的致动脉粥样硬化亚组分。二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)催化TAG合成中的最终步骤，尤其以脂肪酸与二酰基甘油的酯化引起TAG的形成。在哺乳动物中，已将两种DGAT酶(DGAT1和DGAT2)表征。虽然这些酶催化相同的酶反应，但是它们各自的氨基酸序列不相关且它们拥有不同的基因家族。携有编码DGAT1的基因破坏的小鼠对膳食诱发的肥胖具有抗性，且具有升高的能量消耗及活性(5)。Dgat1-/-小鼠表现出失调的乳糜微粒吸收后释放，且累积脂质于肠细胞中(6)。在这些小鼠中所观察的代谢有利的表现型表现为通过肠中的DGAT1表达损失来驱动(7)。重要的是，尽管在雌性Dgat1-/-小鼠中有泌乳缺陷，但是这些动物保留合成TAG的能力，表明有另外的DGAT酶存在。此观察以及从真菌深黄被孢霉(Mortierellarammaniana)分离第二DGAT导致DGAT2的鉴定及表征(8)。DGAT2在肝脏及脂肪中高度表达，且与DGAT1不同的是其表现出对DAG敏锐的底物特异性(8)。啮齿动物中的DGAT2基因删除导致有缺陷的子宫内生长、严重的脂血症、受损的皮肤屏障功能及出生后早期死亡(9)。由于DGAT2的丧失所引起的致死率，我们对DGAT2的生理学角色的大多数理解源自于以反义寡核苷酸(ASO)在代谢疾病的啮齿动物模型中进行的研究。在这种情况下，抑制肝DGAT2导致血浆脂蛋白分布的改善(总胆固醇和TAG降低)和肝脂质负荷的减少，伴随着改善的胰岛素敏感度及全身葡萄糖控制(10-12)。虽然未完全阐明这些观察的分子机制，但显然DGAT2的抑制导致编码参与脂肪生成的蛋白质的多个基因的表达下调，所述蛋白质包括固醇调节性元素结合蛋白质1c(SREBP1c)及硬脂酰基CoA-去饱和酶1(SCD1)(11、12)。同时，氧化路线被诱导，如通过增加的基因(诸如肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1))表达所证明的(11)。这些变化的直接结果为减少了肝DAG及TAG脂质水平，其进而导致肝脏中胰岛素反应的改善。此外，DGAT2抑制作用压制了肝VLDLTAG分泌及循环胆固醇水平降低。最终，血浆载脂蛋白B(APOB)水平受到抑制，这可能是由于用于新合成的APOB蛋白质的脂质化的TAG供应减少导致的(10、12)。DGAT2抑制对血糖控制及血浆胆固醇分布二者的有益效果表明此标靶可能有治疗代谢疾病的价值(11)。另外，对DGAT2活性的抑制导致肝脂质累积减少的观察表明此酶的抑制剂可能具有治疗非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)的效用，所述肝炎为以过量脂肪沉积于肝脏中为特征的高度流行性肝病。近年来，已在文献(13-19)及专利申请(WO2013150416、WO2013137628、US20150259323、WO2015077299、WO2016036633、WO2016036638、WO2016036636)中记载了一些DGAT2的小分子抑制剂。1.Coleman,R.A.和D.G.Mashek.的2011.ChemRev111:6359-6386。2.Erion,D.M.和G.I.Shulman.的2010.NatMed16:400-402。3.Choi,S.H.和H.N.Ginsberg.的2011.TrendsEndocrinolMetab22:353-363。4.St-Pierre,A.C.等人的2005.ArteriosclerThrombVascBiol25:553-559。5.Smith,S.J.等人的2000.NatGenet25:87-90。6.Buhman,K.K.等人的2002.JBiolChem277:25474-25479。7.Lee,B.,A.M.等人的2010.JLipidRes51:1770-1780。8.Yen,C.L.等人的2008.JLipidRes49:2283-2301。9.Stone,S.J.等人的2004.JBiolChem279:11767-11776。10.Liu,Y.等人的2008.BiochimBiophysActa1781:97-104。11.Choi,C.S.等人的2007.JBiolChem282:22678-22688。12.Yu,X.X.等人的2005.Hepatology42:362-371。13.Qi,J.等人的J.Lipid.Res.2012,53(6),1106-16。14.Wurie,H.R.等人的FEBS.J.2012,279(17),3033-47。15.Kim,M.O.等人的Biol.Pharm.Bull.2013,36(7),1167-73。16.Lee,K.等人的Org.Biomol.Chem.2013,11(5),849-58。17.Kim,M.O.等人的Biol.Pharm.Bull.2014,37(10),1655-1660。18.Futatsugi,K.等人的JMedChem2015,58(18),7173-85。19.Imbriglio,J.E.等人的J.Med.Chem.2015,58(23),9345-9353。【专利技术概述】本专利技术涉及式(I)及(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐：其中D1和D2各自独立为N或CH；R1为H或(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任选地被一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.19 US 62/377,1371.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1和D2各自独立地为N或CH；R1为H或(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任选地被一或两个各自独立地选自氟和(C3-C6)环烷基的取代基取代；R2为H或氟；R3为R4为H、氰基或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任选地被一或两个各自独立地选自-OH和-S(O)2R6的取代基取代；R5为H或-OH；且R6为(C1-C4)烷基。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ia)3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为5.根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。6.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。7.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H、-CH2OH或氰基。8.以下化合物或其药学上可接受的盐：(S)-2-(5-((3-乙氧基-5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；N-(2-氰基丙-2-基)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；(R)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(2-甲基-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；(S)-2-(5-((3-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；3-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺；N-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；(S)-3-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺；N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；(R)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；或2-(5-((3-乙氧基吡嗪-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-5-甲酰胺。9.以下化合物或其药学上可接受的盐：(R)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；或(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺。10.具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：11.药物组合物，其包含以治疗有效量存在的根据权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物。12.根据权利要求11的组合物，其还包含至少一种选自以下药剂的另外的药剂：抗炎剂、抗糖尿病剂和胆固醇/脂质调节剂。13.根据权利要求12的组合物，其中所述另外的药剂选自：乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制剂，二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂，单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂，磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂，AMPK活化剂，磺酰基脲，美格列奈，α-淀粉酶抑制剂，α-葡萄糖苷水解酶抑制剂，α-葡萄糖苷酶抑制剂，PPARγ激动剂，PPARα/γ激动剂，双胍，高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂，利拉糖肽，阿比鲁肽，艾塞那肽，阿比鲁肽，利司那肽，度拉糖肽，司美鲁肽，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，SIRT-1活化剂，二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，胰岛素促分泌素，脂肪酸氧化抑制剂，A2拮抗剂，c-jun氨基端激酶(JNK)抑制剂，葡萄糖激酶活化剂(GKa)，胰岛素，拟胰岛素，糖原磷酸化酶抑制剂，VPAC2受体激动剂，SGLT2抑制剂，高血糖素受体调节剂，GPR119调节剂，FGF21衍生物或类似物，TGR5受体调节剂，GPBAR1受体调节剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·贝姆，S·卡布拉尔，M·S·道林，二木建太郎，K·瓦尔，E·C·Y·李，Q·李，A·T·隆德里甘，J·波利夫科娃，D·A·普赖斯，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国,US