用于治疗子宫内膜异位症的剂量方案制造技术

本发明专利技术涉及包含4,4'‑[氟‑(1‑H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)亚甲基]双苄腈和联合口服避孕药、用于治疗非妊娠、绝经前女性的子宫内膜异位症的剂量方案。本发明专利技术还涉及包含4,4’‑[氟‑(1‑H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)亚甲基]双苄腈和联合口服避孕药的多相组合制剂。本发明专利技术还涉及包含所述多相制剂和使用说明的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗子宫内膜异位症的剂量方案专利技术背景子宫内膜异位症定义为异位子宫内膜组织，通常与局部疼痛相关。异位组织通常在盆腔器官和组织上发现，并且可能通过在月经期间通过输卵管而脱落的子宫内膜细胞的逆行运动来传递。尽管子宫内膜异位症通常会引起疼痛，这可能是严重的，但也可能与粘连和继发性不孕有关。子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病。目前的子宫内膜异位症护理标准最初是联合口服避孕药(COC)治疗，如果失败则是促性腺激素释放激素(GnRH)类似物。所有批准用于子宫内膜异位症的药物有两个共同特征：第一个是抑制排卵；第二个是抑制卵泡刺激素(FSH)和促黄体激素(LH)，特别是GnRH类似物导致卵巢类固醇生成中参与的细胞色素酶的下调。血液雌激素的相关减少和卵泡破裂的缺乏减少了对子宫内膜组织的雌激素驱动。然而，除了在下丘脑-垂体和性腺控制下循环雌激素的作用外，还显示异位子宫内膜组织中存在雌激素合成，伴有子宫内膜异位症植入物的自分泌生长刺激和相关症状(Bulun等，“外阴和阴道的良性疾病(BenignDiseasesoftheVulvaandVagina)”，AdolescentandPediatricGynecology，第3卷，第2期，第63-123页，1990年)。子宫内膜异位症与肥胖之间存在关联，并且腹膜和盆腔脂肪中雄激素的芳香化形成雌激素可能导致与血液相比激素水平增加1000倍，包括沐浴子宫内膜沉积物的盆腔液中的雌激素(Koninckx，Kennedy和Barlow，“子宫内膜异位症的发病机理：腹膜液的作用(PathogenesisofEndometriosis:TheRoleofPeritonealFluid)”，GynecologicandObstetricInvestigation，第47卷，增刊1，第23-33页，1999)。子宫内膜组织和局部脂肪产生的雌激素不受下丘脑-垂体-性腺控制，因此不受COC或GnRH类似物的影响。COC通常在28天的时间段内给予，但可以给予更长时间。阻碍性雄激素达那唑被批准用于子宫内膜异位症治疗；然而，男性化的副作用基本上限制了它的使用。目前至少有10％的患者没有治疗选择。参与组织雌激素生成的关键酶是芳香酶。芳香酶催化雄激素向雌激素的转化，例如内源性雄烯二酮转化为雌酮，内源性睾酮转化为雌二醇。芳香酶抑制剂限制芳香酶的作用，从而降低患者的雌激素水平。因此，广泛阻断雌激素合成的芳香酶抑制剂应该对所有患者都有效，包括那些对标准治疗无效的患者。与一些难治性子宫内膜异位症患者局部雌激素合成失调的假设一致，一些小型学术研究支持这样一个概念，即子宫内膜异位症患者至少部分地响应与COC(孕激素或GnRH类似物)共同给予的目前市售的芳香酶抑制剂(综述参见Attar和Bulun，“芳香酶抑制剂：子宫内膜异位症的下一代疗法？(Aromataseinhibitors:thenextgenerationoftherapeuticsforendometriosis？)”，Fertilityandsterility，第85卷，第5期，第1307-1318页，2006年)。然而，芳香酶抑制剂与致畸作用有关，不应该给孕妇开处方(TiboniGM，MarottaF，RossiC和GiampietroF，“芳香酶抑制剂来曲唑对大鼠子宫发育的影响(Effectsofthearomataseinhibitorletrozoleoninuterodevelopmentinrats)”，HumanReproduction，第23卷，第8期，第1719-1723页，2008年)。除了临床批准的非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑和法倔唑，其通过毫克范围的每日给药剂量被批准用于治疗激素依赖性乳腺癌，在专利和科学文献中还描述了几种其他芳香酶抑制剂。其中一种化合物是芳香酶抑制剂4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈，也称为4-[ɑ-4-氰基苯基]-ɑ-氟-1-(1,2,4-三唑基)甲基]-苄腈或CGP47645，首次描述于1992[EP490816和US5,637,605]，具有以下结构式：方案1CGP47645是一种芳香酶抑制剂，与来曲唑结构相关，带有单氟烃取代，具有延长的作用时间。给予高选择性芳香酶抑制剂CGP47645显示睾酮向雌酮、雌酮硫酸酯和雌二醇的转化的剂量依赖性地降低。该化合物在大鼠和猴子中的初步体外和体内实验显示，与来曲唑相比，芳香酶抑制剂的效力高出近10倍，并证明了低于每日治疗方案的可能性。每周一次施用3mg/kg的CGP47645被认为是在成年雌性大鼠中实现医学去势的有效剂量(Batzl-Hartmann等，“CGP47645的药学概况，一种具有长作用持续时间的新型非甾体芳香酶抑制剂(PharmacologicalprofileofCGP47645,anewnon-steroidalaromataseinhibitorwithalongdurationofaction)”，XVIInternationalCancerCongress，第3041-3047页,1994)。结论是，每周一次给药方案，CGP47645的半衰期足以维持类似于卵巢切除术的内分泌功效(Bhatnagar等，“非甾体芳香酶抑制剂的药理学(Pharmacologyofnonsteroidalaromataseinhibitors)”，Hormone-dependentcancer，第155-168页,1996)。令人惊讶地发现，人体中抑制雄激素向雄激素的转化所需的CGP47645的剂量显著低于血液PK和IC50预测的剂量。进一步的研究表明，组织(脂肪)活组织检查显示CGP47645浓度比血浆高10倍。建议将CGP47645靶向子宫内膜异位症中的芳香酶活化位点，以支持具有低全身活性和安全益处的剂量的有效抑制。低剂量的CGP47645具有更短的半衰期的额外益处可以在具有联合口服避孕药的方案中支持对具有潜在生育能力的妇女的全身药物接触剂量进行控制。
技术实现思路
包含4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈和联合口服避孕药的剂量方案，所述剂量方案用于治疗非妊娠、绝经前女性的子宫内膜异位症，其中4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈以约0.001mg至约0.1mg的剂量给予，其中联合口服避孕药每天给药一次，持续n个[28天]治疗，其中n是正整数乘数，其中n在1和3之间，其中4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈在n个[28天]治疗周期期间每天给药一次，每隔一天给药一次，每7天给药一次或每28天给药一次。优选地，在n个[28天]治疗周期期间4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈每天给药一次，剂量为约0.001mg至约0.004mg，更优选约0.001mg至约0.002mg。优选地，4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈每天给药一次，包括在第1-7天一直到第1-21天每天给药一次，优选每个月经周期的第1-14天每天给药一次。优选地，在n个[28天]治疗周期期间4,4'-[氟-(1-H-1,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含4,4'‑[氟‑(1‑H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)亚甲基]双苄腈和联合口服避孕药的剂量方案，所述剂量方案用于治疗非妊娠、绝经前女性的子宫内膜异位症，其中4,4'‑[氟‑(1‑H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)亚甲基]双苄腈以约0.001mg至约0.1mg的剂量给予，其中联合口服避孕药每天给药一次，持续n个[28天]治疗周期，其中n是正整数乘数，其中n在1和3之间，其中4,4'‑[氟‑(1‑H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)亚甲基]双苄腈在n个[28天]治疗周期期间每天给药一次，每隔一天给药一次，每7天给药一次或每28天给药一次。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.19 GB 1614179.81.一种包含4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈和联合口服避孕药的剂量方案，所述剂量方案用于治疗非妊娠、绝经前女性的子宫内膜异位症，其中4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈以约0.001mg至约0.1mg的剂量给予，其中联合口服避孕药每天给药一次，持续n个[28天]治疗周期，其中n是正整数乘数，其中n在1和3之间，其中4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈在n个[28天]治疗周期期间每天给药一次，每隔一天给药一次，每7天给药一次或每28天给药一次。2.如权利要求1所述的剂量方案，其中，4,4’-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈在n个[28天]治疗周期期间每天给药一次，剂量为约0.001mg至约0.004mg，更优选约0.001mg至约0.002mg。3.如权利要求1所述的剂量方案，其中，4,4’-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈在n个[28天]治疗周期期间每隔一天给药一次，剂量为约0.004mg至约0.009mg，更优选约0.004mg至约0.006mg。4.如权利要求1所述的剂量方案，其中，4,4’-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈在n个[28天]治疗周期期间每7天给药一次，剂量为约0.009mg至约0.05mg，更优选约0.009mg至约0.03mg。5.如权利要求1所述的剂量方案，其中，4,4’-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈在n个[28天]治疗周期期间每28天给药一次，剂量为约0.05mg至约0.1mg，更优选约0.05mg至约0.075mg。6.如前述权利要求中任一项所述的剂量方案，其中，所述非妊娠、绝经前妇女中4,4’-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的血浆浓度在n个[28天]治疗周期期间保持在0.03ng/mL至0.27ng/mL并且当治疗周期结束时降低至小于0.03ng/mL。7.如权利要求1-6中任一项所述的剂量方案，其中，n是1。8.如权利要求1-6中任一项所述的剂量方案，其中，n是2。9.如权利要求1-6中任一项所述的剂量方案，其中，n是3。10.如权利要求1-9中任一项所述的剂量方案，其中，4,4’-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈在单一制剂中与联合口服避孕药混合，或者单独配制用于同时或顺序给药。11.如权利要求1-10中任一项所述的剂量方案，其中，所述联合口服避孕药是单相或多相的。12.如权利要求11所述的剂量方案，其中，所述联合口服避孕药是单相的。13.如权利要求1-12中任一项所述的剂量方案，其中，所述合成雌激素选自：雌激素、乙炔雌二醇或美雌醇。14.如权利要求13所述的剂量方案，...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·帕金，L·B·克里克斯坦，
申请(专利权)人：梅里奥生物制药第二有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB