一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法技术方案

本发明专利技术涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法，该药物组合物包括单一构型β2受体激动剂、异丙托溴铵或其一水合物、稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂和分散介质，其中所述稳定剂选自依地酸钠和抗坏血酸中的一种或多种，所述稳定剂的用量为0.002％‑0.02％。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
近年来我国哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发病率显著增加，且明显呈现出城乡、地域、人群差异，存在巨大的临床用药需求。吸入疗法则是哮喘和COPD治疗首选方法，全球哮喘防治创议(GINA)认为可以在气道里面直接给药是吸入疗法最主要的优势，慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)也推荐吸入作为COPD治疗的首选给药方式。吸入给药途径有两个明显的优点：最大限度地提高靶区域药物浓度从而使疗效最大化；把患者的全身药物浓度以及副作用的风险降到最低。在全球药物成型性的研究中，约25％的研究为吸入给药，仅次于口服给药(占50％)。现有吸入制剂剂型主要包括：气雾剂、粉雾剂、吸入溶液剂和柔雾剂。吸入溶液剂型由于使用过程中不需要患者的协同配合作用，适合各个年龄段的患者，逐渐成为哮喘和COPD患者的主要治疗手段。对于某些β2受体激动剂(如沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗)，单一构型具有更优的治疗效果。沙丁胺醇存在R、S构型，通常使用的哮喘治疗药物为两种构型的外消旋体。沙丁胺醇的R-异构体具有扩张支气管作用，其药效为右旋体的80倍，半衰期为3.3h，明显长于外消旋体(相同剂量)的1.5h、副作用更少。美国专利US5362755表明R-沙丁胺醇治疗哮喘较沙丁胺醇外消旋体有明显优势。沙美特罗存在R、S构型，市售平喘药为两种构型的外消旋体。葛兰素的欧洲专利EP0422889经过动物实验证实R-沙美特罗较S-沙美特罗疗效更优，美国专利US5919827阐述了R-沙美特罗对于哮喘治疗的有效性及对β2受体激动剂副作用的降低。福莫特罗有两个手性中心，R，R-福莫特罗活性远高于其他构型，中福莫特罗均为外消旋体，其中前两种为常用的哮喘，为福莫特罗与其他活性成分的药物组合物。市售哮喘治疗的主要品种均以外消旋体为主，R-异构体如R-沙丁胺醇由于有效性、安全性较外消旋体有明显优势，已有多种品种上市。上述专利克服了单一构型β2受体激动剂的制备及检测难点，但单方产品中单一构型存在向另一构型转化的风险。CIPLA公司的国际专利申请WO2006/027595保护了β2受体激动剂硫酸沙丁胺醇的左旋异构体和抗胆碱能药物异丙托溴铵的药物组合物，CIPLA公司公开了该组合物的吸入溶液剂、气雾剂、粉雾剂剂型，该专利中依地酸二钠的用量为0.05％。依地酸二钠列为公认安全使用物质(GRAS)，但过量或给药速度过快仍有安全性风险。依地酸二钠经口过量服用可能导致牙齿钙流失，WHO则将依地酸二钠的每日可接受用量设为不超过2.5mg/kg，CIPLA公司的产品处方中含有0.05％的依地酸二钠，最高日用量约5mg，对于体重较轻的幼儿、青少年以及考虑到个体差异，存在一定风险，不适用于临床需求。同时该专利未描述药物组合物在效果方面的实用性。
技术实现思路
为了克服现有技术的缺陷，满足临床需求，本专利技术提供一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法。本专利技术针对药物组合物进行了包材相容性研究和体外评价方式研究。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的。一方面，本专利技术提供一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，该药物组合物包括单一构型β2受体激动剂、异丙托溴铵或其一水合物、稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂和分散介质，其中所述稳定剂选自依地酸钠和抗坏血酸中的一种或多种，所述稳定剂的用量为0.002w/v％-0.02w/v％。优选地，所述稳定剂为依地酸钠。优选地，所述稳定剂的用量为0.002w/v％-0.01w/v％。优选地，所述单一构型β2受体激动剂与所述异丙托溴铵或其一水合物之间的重量比为0.05:1～2.88:1，优选为1.2:1～2.88:1，更优选为2.5:1～2.88:1。优选地，所述单一构型β2受体激动剂选自R-沙丁胺醇，R-沙美特罗或R,R-福莫特罗或其硫酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、羟萘酸盐或酒石酸盐。优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、丙二醇和甘露醇中的一种或多种，优选为氯化钠。优选地，所述渗透压调节剂的用量为0.85w/v％-0.95w/v％。优选地，所述pH调节剂选自盐酸、硫酸、磷酸和柠檬酸盐缓冲体系中的一种或多种，优选为盐酸或磷酸。优选地，所述药物组合物的pH值为3.0-5.0，优选为3.4-4.5。优选地，所述分散介质为注射用水。优选地，所述分散介质还包括增溶剂，所述增溶剂包括但不限于聚山梨酯80、柠檬酸、乙醇，优选为柠檬酸。通常，在主药溶解度不佳的情况下，可以加入增溶剂，由于本专利技术的药物组合物雾化后的空气动力学粒度分布可能受分散体系粘度、密度等物理性质影响，从而影响药效，因此选用对分散介质无明显影响的增溶剂。优选地，所述药物组合物为复方吸入溶液制剂。本专利技术的复方吸入溶液的单剂量范围为2-5ml，优选为2-3ml。另一方面，本专利技术提供一种上述治疗呼吸系统疾病的药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：1)将分散介质、稳定剂、渗透压调节剂、单一构型β2受体激动剂和异丙托溴铵或其一水合物混匀后，加入pH调节剂，混合；2)采用单级滤器或多级滤器串联进行过滤，除菌后无菌灌装即得。优选地，在步骤1)中，加入pH调节剂将pH值调节至3.0-5.0，优选为3.4-4.5。优选地，在步骤1)中，温度控制在60℃以下，优选为30-40℃。本专利技术的复方吸入溶液制剂制备工艺的关键步骤为配液、无菌保证。配液时原辅料加入顺序、配液温度的不同可能影响产品稳定性。配液时，可依次在配液罐加入溶剂、辅料(不包括pH调节剂)、pH调节剂、原料；也可以依次在配液罐加入溶剂、辅料(不包括pH调节剂)、原料、pH调节剂，优选辅料先于原料之前加入。本专利技术涉及药物均高温不稳定，不能采用热力学灭菌方法保证无菌，根据EMEA关于无菌产品灭菌方法的决策树(developmentpharmaceuticsforveterinarymedicinalproducts:decisiontreesfortheselectionofsterilizationmethods，EMEA/CVMP/065/99)，溶液型的无菌保证可采用以无菌原料生产+无菌生产或以普通原料生产+过滤除菌+无菌灌装，优选以普通原料生产+过滤除菌+无菌灌装。本专利技术的复方吸入溶液制剂过滤除菌可采用单级滤器或多级滤器串联。根据2010版GMP，如果过滤前微生物水平高于10CFU/100ml，需在除菌过滤器前加降低微生物污染水平的过滤器。本专利技术的复方吸入溶液制剂除菌过滤工艺中是否加入微生物污染水平降低过滤器视药液微生物水平而定。本专利技术的复方吸入溶液制剂的质量稳定、可控，符合无菌要求。本专利技术的复方吸入溶液制剂直接接触药品的包装材料包括但不局限于：低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯，优选低密度聚乙烯。经过对大生产规模样品在拟定货架期内的考察(迁移研究)，以及对包材的提取研究，本专利技术的复方吸入溶液制剂与直接接触药品的包装材料相容性良好。能够保证设定剂量的各活性成分达到有效部位，发挥协同作用，对复方吸入产品而言至关重要。吸入药物体外生物利用度评价方法通常为空气动力学粒度分布(APSD)，FDA发布的指导原则本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，该药物组合物包含单一构型β2受体激动剂、异丙托溴铵或其一水合物、稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂和分散介质，其中稳定剂选自依地酸钠和抗坏血酸中的一种或多种，所述稳定剂的用量为0.002w/v％‑0.02w/v％。

【技术特征摘要】
1.一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，该药物组合物包含单一构型β2受体激动剂、异丙托溴铵或其一水合物、稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂和分散介质，其中稳定剂选自依地酸钠和抗坏血酸中的一种或多种，所述稳定剂的用量为0.002w/v％-0.02w/v％。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂为依地酸钠；优选地，所述稳定剂的用量为0.002w/v％-0.01w/v％。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述单一构型β2受体激动剂与所述异丙托溴铵或其一水合物之间的重量比为0.05:1～2.88:1，优选为1.2:1～2.88:1，更优选为2.5:1～2.88:1。4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述单一构型β2受体激动剂选自R-沙丁胺醇，R-沙美特罗或R,R-福莫特罗或其硫酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、羟萘酸盐或酒石酸盐。5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、丙二醇和甘露醇中的一种或多种，优选为氯化钠。6.如权利要求1至5中任一项所述的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：金方，连晓培，闻聪，王冬梅，
申请(专利权)人：上海方予健康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31